d-二聚體檢測及其臨床應(yīng)用

1、D-dmier測定及其臨床應(yīng)用,山東大學(xué)第二醫(yī)院檢驗科 徐成偉2014-12-20,問題,1、各位所在的檢驗科開展D-二聚體檢測了嗎，所用方法、試劑、儀器？2、血凝儀D-二聚體試劑敏感性高，對比原來POCT上陽性率增高很多，臨床醫(yī)生不滿意，認為特異性低了，如何解釋？3、D-二聚體測定有POCT、生化、免疫、血凝儀多種實驗平臺，如何評價？4、D-二聚體結(jié)果報告單位有DDU和FEU兩種形式，報告方式還包括ng/ml、ug/ml、

2、mg/L等形式，是否需要轉(zhuǎn)換？5、孕婦D-二聚體結(jié)果普遍偏高，是否需建 立單獨的正常值范圍、cut-off及危急值？6、……,內(nèi)容提要,一、 D-二聚體產(chǎn)生及檢測應(yīng)用現(xiàn)狀 二、 D-二聚體的測定方法 三、 D-二聚體檢測的臨床應(yīng)用 四、 D-二聚體檢測結(jié)果的解釋,D-二聚體的產(chǎn)生及檢測應(yīng)用現(xiàn)狀,,HMWK,PK,IX,IXa,,,XI,XIa,,,X,Xa,,,XII,XIIa,,,Tissue Injury,

3、Tissue Factor,Thromboplastin,VIIa,VII,,,X,,,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Fribrin monomer,Fibrin polymer,XIII,,,,,,,,,Intrinsic Pathway,Extrinsic Pathway,Factors affectedBy Heparin,Vit. K dependent FactorsAffected b

4、y Oral Anticoagulants,Va,,,纖維蛋白形成,,,纖維蛋白降解,,,FEU(340KD),DDU(190KD),所檢測的D-二聚體片段,D-二聚體檢測的應(yīng)用現(xiàn)狀,□無統(tǒng)一的國際標準□制備單克隆抗體，針對的只是某類型D-二聚體?！醪±磉^程中可產(chǎn)生多種類型D-二聚體，由于不同檢 測試劑只測定其中某種類型，而非降解片段的全部， 因此各類試劑在對同一標本進行測定時，其敏感性 顯著不同?！跄壳?，>

5、;30種檢測方法（20余 種單克隆抗體）被應(yīng)用于臨 床，不同試劑間差異非常顯著。,DDU與FEU,DDU反映的是小分子片段(195KDa)D-二聚體的量，其校準物是純化的或部分純化的D-二聚體片段FEU反映的是大分子片段(340KDa)D-二聚體的量，其校準物是標化的纖維蛋白原水解生成的交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，故用降解前纖維蛋白原分子的量來表達用FEU表達的D-二聚體的量相當于用DDU表達的1.7倍，但不建議進行形式和量綱

6、的轉(zhuǎn)換國外研究顯示，用FEU表達D-二聚體檢測量更能反映病人的實際情況,美國臨床實驗室標準化協(xié)會（CLSI）H59-P推薦指南,D二聚體試劑標準—中國國家標準（討論稿）,4.2 陰性預(yù)測值結(jié)合臨床診斷的驗前概率進行D-二聚體檢測，其陰性預(yù)測值應(yīng)不低于95%。4.3 測試范圍涵蓋制造商提供的用于排除診斷的臨界值的1/2到4倍的臨床標本測定值。4.4 線性D-二聚體試劑在測試范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.98。4.5 精密度

7、 4.5.1 重復(fù)性 用正常質(zhì)控血漿同日內(nèi)重復(fù)測試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）不超過15％，用高值異常質(zhì)控血漿同日內(nèi)重復(fù)測試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）不超過10％。 ……我國正在制定有關(guān)D-二聚體檢測的質(zhì)量管理規(guī)范,D-二聚體的測定方法,D-Dimer檢測技術(shù)和應(yīng)用的發(fā)展,Gaffney首先提出 D-Dimer檢測，可作為監(jiān)測凝血性疾病的“有用的工具”,Rylatt等首先報道了用單克隆抗體DD-3B6/22） 檢測D-

8、Dimer（乳膠凝集法），進入臨床應(yīng)用,ELISA分析法、乳膠增強型免疫分析法等,免疫比濁法在凝血儀上實現(xiàn)了自動化檢測,（1）膠乳凝集法：經(jīng)典膠乳凝集法是將被檢血漿中D-二聚體或FDP與包被在乳膠顆粒上的單克隆抗體發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，產(chǎn)生肉眼可見的凝集反應(yīng)，進行定性或半定量測定（FDP＞5mg/L、 D-二聚體＞250μg/L）。該法操作簡便、快速、經(jīng)濟，適用于床旁檢測，常作為篩查試驗用。為定性試驗，半定量時費試劑，結(jié)果判斷有主觀差異

9、，敏感性和NPV低于ELISA.,（2）自身紅細胞凝集法：自身紅細胞凝集法采用分別針對D-二聚體和紅細胞膜上雙表位抗體，當血中D-二聚體水平升高時，抗原-抗體結(jié)合的增多而導(dǎo)致紅細胞凝集，2min內(nèi)可以判斷結(jié)果，為半定量的自身紅細胞凝集試驗。其優(yōu)點是可用全血檢測，省去了離心制備血漿的麻煩。缺點是敏感性低和不能定量。,（3）膠體金免疫滲濾反應(yīng)法：該法是將單克隆抗體吸附在多孔薄膜并粘放在有多層吸收墊的塑料盤上，被檢標本加入后即與該抗體結(jié)合，

10、然后加入膠體金標記的抗體，形成抗體-抗原-金標抗體復(fù)合物在薄膜上即產(chǎn)生紫紅色沉淀，紫紅色強度與血漿中抗原成比例，在幾分鐘內(nèi)即可完成。該法易受白細胞、血小板、類風(fēng)濕因子、肝素及血脂等物質(zhì)的干擾，特異性不強，在不同的報道中其敏感性和陰性預(yù)測值（NPV）差別較大，并且廠商和實驗室的結(jié)果存在較大的差異。,（4）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）：ELISA法檢測原理是包被在固相載體的抗人D-二聚體或FDP抗體與待測標本中抗原結(jié)合，再加入酶標抗體后形

11、成抗體-抗原-酶標抗體復(fù)合物，再加入底物呈顯色反應(yīng)，測得的吸光度值與標本中抗原量成正比。該法具有靈敏度高、定量準確等特點，但經(jīng)典ELISA法操作步驟復(fù)雜、費時，影響因素較多，不適合急診使用。,（5）膠乳增強型免疫比濁法：膠乳免疫比濁法是樣本中抗原與包被在膠乳顆粒上的單克隆抗體發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，在一定的緩沖體系中產(chǎn)生凝集而導(dǎo)致濁度增大，濁度的變化率與抗原濃度成正比。目前，已有多種全自動血凝儀用于免疫比濁法D-二聚體和FDP的檢測，整

12、個檢測過程可以由儀器自動完成，檢測效率高，除去準備標本的時間，一般只要5min便可報告準確的定量結(jié)果。該法有操作簡便、快速、定量準確、敏感度高等優(yōu)點，可滿足急診需要，在臨床研究中應(yīng)用越來越廣泛。但需要專門儀器，成本高。,D-dimer檢測方法的比較,,方法 單份標本檢測 快速 定量 敏感性 特異性,,乳

13、膠凝集法 + + - - -,,自身紅細胞凝集法 + + - +/- +,,ELISA

14、 - - + + +,,乳膠增強免疫 + + + + +比濁法,,免疫滲率試驗

15、 + + + +/- +/-,,,D-dimer在臨床上的應(yīng)用,★深靜脈血栓、肺栓塞（早期排除診斷）★ DIC的早期診斷和動態(tài)監(jiān)測★外科手術(shù)后的血栓監(jiān)測★妊高癥、先兆子癇的監(jiān)測★惡性腫瘤、白血病 早期識別、血栓監(jiān)測★肝臟疾?。ㄖ匕Y肝炎、肝硬化）★腎臟疾病（腎病

16、綜合征、腎移植術(shù)后）★溶栓治療評估及血栓復(fù)發(fā)的監(jiān)測★心血管疾病病情評估（心力衰竭、房顫、旁路手術(shù)）★腦梗死鑒別和治療監(jiān)測★嚴重感染,肺栓塞,應(yīng)用范圍廣泛：,1.DVT和PE的排除,D-二聚體檢測最大的臨床價值是用于排除DVT和PE。循證醫(yī)學(xué)證實其VTE和PE的排除性診斷價值。 目前臨床結(jié)合驗前概率（pretest probability, PTP）同時使用高靈敏度方法檢測患者D-二聚體濃度，來排除DVT和PE。當PT

17、P評估為低、中風(fēng)險，D-二聚體檢測cutoff值為陰性（<0.5mg/L FEU）,即可排除DVT和PE，無需再做進一步的影像學(xué)檢查。,,Cut off,,sensitivity,,aspecificity,D-Dimer Cut-off definition,1、用于排除DVT ，而不是診斷DVT 2、用于排除PTE ，而不是診斷PTE 3、在可疑VTE患者中的其它應(yīng)用 （1）在無癥狀的高?；颊咧泻Y選DVT/PTE

18、 （2）診斷復(fù)發(fā)VTE 4、在DIC診斷中的意義 5、溶血栓治療的監(jiān)測,D-D檢測的臨床應(yīng)用原則,肺血管造影,Wells可疑DVT評分標準,癌癥活動期（正在治療或6月前治療過，或用姑息治療） 1偏癱，輕癱或最近下肢石膏固定 1大型手術(shù)或4周內(nèi)臥床＞3天

19、 1局部僵硬，沿深部靜脈系統(tǒng)分布 1 小腿或大腿水腫 1與無癥狀的腿相比，小腿水腫＞3cm（脛骨粗隆10cm下測量） 1凹陷性水腫（有癥狀的腿明顯） 1雙側(cè)

20、表淺靜脈無曲張 1其他類似DVT的診斷 -2注：積分累加后＜0，預(yù)測可能性低，發(fā)病率5%；積分1或2，預(yù)測可能性中度，發(fā)病率20%； 積分＞2，預(yù)測可能性高，發(fā)病率66%。,Wells可疑PTE評分標準,有DVT臨床癥狀和體征（水腫和疼痛）

21、 3與其他疾病相比，PET的可能性更大 3固定/制動，臥床連續(xù)≥3天或4周內(nèi)曾手術(shù) 1.5曾有DVT/PTE史 1.5心率＞100次/min

22、 1.5咯血 1癌癥活動期（正在治療/6個月前治療） 1注：積分累加后0-2，預(yù)測可能性低，發(fā)病率4%；積分3-6，預(yù)測可能性中度，發(fā)病率21%； 積分＞6，預(yù)測可能性高，發(fā)病率67%

23、。,VTE中國發(fā)病率趨勢,中國肺栓塞年住院發(fā)生率:＞0.1% ,推估每年有26萬人罹患肺栓塞 (vs.美國肺栓塞年住院發(fā)生率0.3-0.4%)。 男性明顯高于女性，而年齡越大其肺栓塞發(fā)生率也呈倍數(shù)上升。肺栓塞發(fā)生率和死亡率與地域分布有關(guān)，北方發(fā)病率高于南方，但死亡率低于南方。,VTE中國發(fā)病率和致死率,2.彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的診斷,作為繼發(fā)性纖溶亢進的標志性物質(zhì)，D-二聚體在DIC的診斷和病程監(jiān)測上具有良好的應(yīng)用價值。在

24、DIC形成早期即有D-二聚體升高，而且隨病程的發(fā)展，D-二聚體可持續(xù)升高達10倍以上。因此，D-二聚體可作為DIC早期診斷和病程監(jiān)測的主要指標。 D-二聚體與FDP同時測定，可大大提高其診斷效率。,D-dimer與FDP在診斷DIC中的應(yīng)用：,單用FDP 100 67 87單用D-dimer 91

25、 61 80聯(lián)用FDP＋D-dimer 91 94 95,敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）,DIC實驗室指標的選擇和應(yīng)用,同時有三項以上異常：血小板計數(shù)： 4.0 g/L,或進行性下降D-二聚體、FDP：進行性增高凝血酶原時間（PT）：縮短或較正常對照延長 3 sec以上，肝病超過 5

26、sec纖溶酶原（PLG）：含量、活性降低抗凝血酶Ⅲ含量和活性降低（不適用于肝?。?FⅧ活性：<50%（肝病必備）,,是否會見效指標： α2–PI<30 （正常值：80-120%,低于60%開始起效） 血栓是否溶解指標：D-dimer, FDP 明顯增高 出血監(jiān)測指標：Fbg（1.2-1.5g/L)、TT(大于正常對照的1.5-2.5倍) 停藥指標：TAT(凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物)或F1+2正常(?？?/p>

27、凝藥)D-dimer恢復(fù)正常(停抗溶栓藥),3.溶栓治療的監(jiān)測,? 明顯升高（與治療前比較有數(shù)倍變化）? 出現(xiàn)山峰狀改變說明溶栓藥物達到療效? 從峰值下降后可以逐漸停藥? 升高后維持一個平臺期，則提示用藥不足,用藥起效,用藥不足,*對D-dimer檢測的要求：快速、定量、寬范圍,,,D-dimer檢測用于溶栓療效監(jiān)測,不同疾病溶栓后D-二聚體變化特點,急性心梗、腦梗溶栓后1-6hD-二聚體達到峰值，24h降至溶栓治療前水平；D

28、VT溶栓治療時，D-二聚體峰值常出現(xiàn)在24h或以后；慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚體含量高于正常，而溶栓后D-二聚體含量不升高，或迅速下降至正常范圍，說明此時僅有少量新鮮血栓形成，大部分為機化的陳舊性血栓，溶栓常不能收到滿意效果；溶栓治療結(jié)束后，應(yīng)定期觀察一段時間的D-二聚體的變化以防血栓復(fù)發(fā)。,提示會發(fā)生出血副作用的指標,纖維蛋白原≤1.0 g/L血小板計數(shù)≤50×109/LAPTT＞正常值的2倍以上溶栓過程中，

29、每天至少檢測1次,9,4. 評估溶栓或抗凝治療后血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險,一名46歲的近端深靜脈血栓病人，第一次發(fā)生深靜脈血栓，經(jīng)過6個月抗凝治療，D二聚體水平降低至正常（0.5mg/L FEU），第9個月D二聚體水平再次升高，至第20個月發(fā)生第二次深靜脈血栓，經(jīng)過6個月抗凝治療，D二聚體水平下降至正常，第28個月，D二聚體水平升高，第32個月發(fā)生第3次深靜脈血栓，之后一直保持抗凝治療，D二聚體控制在正常水平，PT-INR控制在2-3.,5.孕婦D

30、二聚體水平,孕婦處于高凝狀態(tài)，常規(guī)的DVT/PE排除的cutoff值并不適用于孕婦，如圖顯示：正常孕婦隨著孕期的增長，D二聚體水平逐漸升高，直至產(chǎn)后D二聚體才開始下降。該文章建議：應(yīng)建立適合孕婦的DVT/PE的排除診斷的cutoff值。,The diagnostic management of acute venous thrombo embolism during pregnancy: recent advancements and

31、unresolved issues. M. Tan*, M.V. Huisman文中建議INNOVANCE D-Dimer對于孕婦的排除診斷DVT的cutoff值為1.5mg/L FEU。,妊娠20周D-二聚體與FDP的變化,妊娠36周D-二聚體與FDP的變化,婦產(chǎn)科患者的血栓風(fēng)險,6.兒科疾病D-二聚體檢測的陽性率,7.老年人D二聚體水平,隨著年齡的升高，D二聚體作為DVT排除的cutoff值需要逐漸提高,來源：Potential

32、 of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts. Rene´e A Douma, physician,1 Gre´goire le Gal, physici

33、an,2 Maaike So¨hne, physician,1 Marc Righini, physician,3 Pieter W Kamphuisen, physician,1 Arnaud Perrier, professor,4 Marieke J H A Kruip, physician,5 Henri Bounameaux, professor,3 Harry R Bu¨ller, professor,1

34、 Pierre-Marie Roy, professor6,老年人D二聚體水平,大于60歲的年齡組，排除DVT的D二聚體的cutoff值為1000ug/L FEU（1.0mg/L FEU）時，靈敏度和陰性預(yù)示值均為100%，因此，對于大于60歲的病人，DVT排除的D二聚體cutoff值可以設(shè)定在1.0mg/L FEU,來源：An age-adapted approach for the use of D-dimers in the ex

35、clusion of deep venous thrombosis. Fred J.L.M. Haas,1* Roger E.G. Schutgens,2 and Douwe H. Biesma2,3,,8. 外科術(shù)后靜脈血栓的監(jiān)測,□ 術(shù)后DVT發(fā)生率與年齡、手術(shù)類型、創(chuàng)面、手術(shù)持續(xù)時間相關(guān)□ DVT可在術(shù)后3 d～2 w 內(nèi)發(fā)生，需連續(xù)監(jiān)測□ 手術(shù)損傷造成的D-二聚體增高會掩蓋患者自身病理性增高,,血漿D二聚體臨床界值為10μ

36、g/ml（乳膠免疫比濁法）術(shù)后7天行D二聚體檢測敏感性和特異性最高全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的敏感性95.5%，特異性96.9%全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的敏感性94.4%，特異性90.0%1D二聚體﹥500 ng/ml對脾切除術(shù)后脾或門靜脈血栓形成的預(yù)測敏感性是88.9%，特異性78.2%。2,1 SHIOTA N, et al. J Orthop Sci,2002,7(4);444-4502 Wang L, et al. Thromb R

37、es,2010,125(5):e206-e209,術(shù)后靜脈血栓的預(yù)測,不同類型手術(shù)的血栓風(fēng)險分層,各種手術(shù)與VTE的發(fā)生率（表1）,各種手術(shù)與VTE的發(fā)生率（表2）,9.D-二聚體與心腦血管疾病,靜脈血栓：排除診斷動脈血栓：鑒別診斷和病情監(jiān)測D-二聚體對于心血管疾病的價值正在被重新認識目前普遍認為心血管疾病患者D-二聚體水平增高提示患者病情嚴重。冠脈綜合征、冠脈再灌注損傷、慢性心衰、主動脈夾層房顫等均可引起D-二聚體不同程度升高

38、，需動態(tài)監(jiān)測,急性大腦內(nèi)出血,急性大腦內(nèi)出血的病人，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病人和神經(jīng)系統(tǒng)未損傷的病人的D二聚體有顯著性差異。文章的結(jié)論是：對于急性大腦內(nèi)出血的病人，D二聚體大于1.9mg/L FEU時，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的比值比為OR 6.8; 病人死亡的比值比為OR 8.75. 因此，D二聚體可以作為急性大腦出血的神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病人死亡的預(yù)測因子。,,來源：Plasma D-dimer predicts poor outcome after a

39、cute intracerebral hemorrhage。P. Delgado, MD; J. A´ lvarez-Sab?´n, MD, PhD; S. Abilleira, MD, PhD; E. Santamarina, MD; F. Purroy, MD, PhD; J.F. Arenillas, MD, PhD; C.A. Molina, MD, PhD; I. Ferna´ndez-Caden

40、as, MSc; A. Rosell, PhD; and J. Montaner, MD, PhD,D-二聚體在腦梗塞中應(yīng)用,腔隙性腦梗塞患者：D-二聚體增高不常見。心源性腦栓塞患者：D-二聚體增高常見。D-二聚體水平變化與治療方式和藥物有關(guān): 抗凝藥物 直接凝血酶抑制劑 合成凝血酶抑制劑 抗血小板藥物 溶栓藥物 t-PA、u-PA、rt-PA,病例：左基底節(jié)梗塞(男，80歲),□主訴：頭暈

41、，右側(cè)肢體無力、手麻2天?！醅F(xiàn)病史：入院前2d 無誘因出現(xiàn)頭暈，右肢無力，CT（－），1d后右肢無力加重，并出現(xiàn)言語不清，言語混亂?！醪轶w：神清，言語欠流暢，不完全感覺性失語。計算力差，左右分辨力差，手指不完全失認。顱神經(jīng)檢查：伸舌偏右。右共濟試驗欠穩(wěn)準，右巴氏征（＋）。BP160/90mmHg。□影像學(xué)檢查：MRI顯示左基底節(jié)區(qū)梗塞病灶，MRA顯示左側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞。□診斷：左基底節(jié)梗塞。,,,治療過程,阿加曲班20mg qd

42、聯(lián)合依達拉奉30mg bid 7d。出院情況：神清，語言流暢，問答基本切題，四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，共濟試驗正常，行走正常。,,阿加曲班：合成凝血酶抑制劑，選擇性且可逆地與凝血酶的催化活性位點結(jié)合，抑制凝血酶引起的血小板聚集，可抑制血栓內(nèi)部與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，對纖維蛋白抑制較弱。,D-dimer與腦梗塞溶栓治療,在腦梗塞急性期溶栓治療中，隨著血栓溶解，血漿D-二聚體含量急劇上升，當血栓完全溶解、血管再通后，其含量迅速下降。如持續(xù)

43、較高的水平不下降，提示血栓未完全溶解或有繼發(fā)性血栓形成，所以在腦梗死溶栓治療中，動態(tài)監(jiān)測D-二聚體含量對腦梗塞診斷、療效觀察及預(yù)后判斷均有重要臨床意義。,急性心肌梗塞,D二聚體陽性時，比值比95%的區(qū)間不包含1，因此D二聚體是局部缺血性胸痛病人急性心梗發(fā)作或死亡的獨立風(fēng)險因子。,,急性心梗,作為局部缺血性胸痛病人的急性心梗發(fā)作或死亡的風(fēng)險因子，其CUTOFF值為0.58mg/L FEU時，D二聚體陰性和陽性組的死亡率/心梗發(fā)生率有顯著

44、的差異,來源：Prediction of Recurrent Events by D-Dimer and Inflammatory Markers in Patients with Normal Cardiac Troponin I (PREDICT) study。 Ian B. A. Menown, MD, Thomas P. Mathew, MD, Helen M. Gracey, SRN, G. Selby Nesbitt, BS

45、c, Pamela Murray, BSc, Ian S. Young, MD, and A. A. Jennifer Adgey, MD Belfast, Northern Ireland。,小結(jié)：D-dimer與冠心病,血漿D二聚體是評價CHD風(fēng)險的有效標志物高D二聚體比低者患CHD風(fēng)險高70% D二聚體濃度對于MI具有獨立的診斷價值。 心電圖結(jié)合病史，診斷靈敏度從73%提高到 92%

46、 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志,10、惡性腫瘤與止凝血障礙,□1865年，Trousseau報道，胃癌患者有自發(fā)凝血傾向，易形成靜脈血栓，可伴游走性血栓性靜脈炎。后被大量臨床研究所證實，稱為Trousseau Syndrome。□近年來，隨著癌癥患者存活時間的延長，患者血栓栓塞發(fā)病率卻較前明顯增高。據(jù)統(tǒng)計，約 90 %的惡性腫瘤患者存在血栓形成傾向。國外研究顯示，腫瘤患者的死亡原因中，血栓僅次于腫瘤本

47、身而位居第二位?！跖R床表現(xiàn) （1）無癥狀的高凝狀態(tài)/血栓栓塞 （2）DVT、致死性PE和DIC,一般來說，惡性腫瘤患者中血栓發(fā)生率為10%~30%，其中胰腺癌為17-57%，支氣管腫瘤16%，胃癌3.8%，卵巢癌8%，前列腺癌4%，大腸癌3.5%，泌尿道癌3%，造血系統(tǒng)惡性疾病2%。 腫瘤導(dǎo)致有明顯臨床意義的血栓形成主要發(fā)生在腫瘤的化療和外科手術(shù)環(huán)節(jié)上。臨床：癌癥患者常見術(shù)后肺栓塞發(fā)生?，F(xiàn)狀：臨床醫(yī)生的關(guān)注點更多

48、集中于：對于癌癥患者術(shù) 后進行抗凝治療以減少肺栓塞發(fā)生，降低患者的死亡率，如應(yīng)用LMWH。,惡性腫瘤的血栓發(fā)生率,● 腫瘤細胞可自主分泌TF樣物質(zhì)或CP（癌促凝物質(zhì)），通過FVIIa或無需FVIIa激活FX；● 腫瘤細胞自主分泌FII、FVII、FVIII、FIX、FX、FXIIIa等凝血因子，促使局部高凝而導(dǎo)致血栓；● 通過應(yīng)激反應(yīng)，使機體產(chǎn)生過多的FVIII、Fg等急性反應(yīng)相蛋白和vWF、Fn等多功能蛋白，引發(fā)血栓；●

49、 改變體內(nèi)的纖溶活性物質(zhì)和纖溶抑制物的平衡，調(diào)低血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)的活性，促進血栓形成；● 治療過程中藥物等因素導(dǎo)致的止血血栓機能改變?！?血流變學(xué)異常和微循環(huán)障礙,惡性腫瘤導(dǎo)致血栓形成的機制,惡性腫瘤與血栓的相互影響,□惡性腫瘤與血細胞的相互作用包括內(nèi)皮細胞、血小板和單核-巨噬細胞。 □腫瘤細胞及其代謝物可影響止血過程的各方面，即凝血、抗凝、纖溶和血小板，導(dǎo)致高凝狀態(tài)或易栓狀態(tài)。□血栓形成會保護腫瘤細胞不被破壞，并利于生長和轉(zhuǎn)移

50、。,腫瘤血栓疾病的不同表現(xiàn),血栓形成雖以靜脈栓塞為代表，但與非腫瘤原因的靜脈栓塞在臨床上和發(fā)病機制上都有很大不同。臨床上惡性腫瘤引發(fā)的靜脈栓塞，也以深靜脈血栓為主，但不是孤立的，往往呈游走性、多發(fā)性，也累及淺靜脈。例如在下肢深靜脈血栓、肺栓塞基礎(chǔ)上，還有胸部靜脈和上臂靜脈的栓塞，甚至有的患者是在靜脈血栓發(fā)生后數(shù)月至數(shù)年才診斷出惡性腫瘤。,近年來的研究發(fā)現(xiàn)□臨床實踐中： 對于不明原因的D-二聚體顯著增高的患者，當排

51、除了血栓性疾病和肝臟疾病后，則應(yīng)高度懷疑… 惡性腫瘤的可能性。□臨床觀察發(fā)現(xiàn)： “不明原因的”或“無癥狀”靜脈血栓的存在，往往是 癌癥發(fā)生的預(yù)警性征兆。,病例：女，4歲，白血病化療，連續(xù)測D-二聚體,病例：康復(fù)科患者(男性，65歲),椎管內(nèi)注射止痛藥造成機械性損傷D-二聚體3200μg/L … 0.4ml LMWH 7d無效血漿D-二聚體水平增高，并難以降低時應(yīng)首先考慮 存在三個問題：（1）血栓

52、形成和高凝狀態(tài)、 （2）肝臟疾患、（3）惡性腫瘤… …相關(guān)血栓檢查正?！闻K檢查 正?！[瘤標志物（CA242↑↑↑、CA199↑↑↑）進一步影像學(xué)檢查… …早期膽囊癌…切除…痊愈。,小結(jié)：1、惡性腫瘤患者普遍存在凝血、纖溶的異常，D-dimer升高，易發(fā)生血栓和DIC；2、D-dimer的變化與疾病的早期診斷、嚴重程度、臨床分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后判斷密切相關(guān)；3、通過D-dimer及時發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)并干預(yù)之，不僅可避免血栓

53、形成或DIC出現(xiàn)，而且可抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。,D-二聚體結(jié)果的解釋,抗體特異性 一些D二聚體產(chǎn)品的單抗可以和其它物質(zhì)如纖維蛋白原及其衍生產(chǎn)物交叉反應(yīng)，導(dǎo)致D二聚體的假陽性。也就是說不同的試劑將有不同的參考范圍和對異常結(jié)果的解釋。所以理解不同方法和抗體的特異性對于解釋不同方法的D二聚體結(jié)果具有重要意義。凝塊大小 凝塊越大，循環(huán)纖維蛋白衍生物的量就越大，D-二聚體產(chǎn)量越高。小血栓的溶解，如冠脈內(nèi)血栓就會導(dǎo)致小量的循環(huán)D二聚體。纖溶

54、能力 纖溶過程具有很強的調(diào)節(jié)能力，以保證止血過程的動態(tài)平衡。纖溶系統(tǒng)一些成分的變化（蛋白缺陷和功能異常），會影響纖溶的速度，因此DD的形成會受到影響。血栓發(fā)生時間 D二聚體在腎功能正常的病人循環(huán)半衰期約為4-6小時?；颊唧w內(nèi)穩(wěn)定的（陳舊的）血栓凝塊（沒有活動期的纖維蛋白的形成和纖溶酶的激活），不會引起DD升高。臨床試驗證實：癥狀超過10天的病人易于形成纖溶失活的血栓癥，其DD不會增高?？顾ㄖ委煹挠绊?抗凝治療（肝素或華法令）降

55、低D二聚體水平（與藥效平行），因為治療阻止了血管內(nèi)纖維蛋白形成。,D-dimer結(jié)果的臨床判讀,對于D-dimer 不高的患者，除外血栓形成對于D-dimer升高的患者，結(jié)合臨床情況考慮：DIC，VTE（PE、DVT）、心梗、腦梗、房顫、瓣膜病、炎癥、腫瘤、化療、妊娠、主動脈夾層、外科手術(shù)（關(guān)節(jié)置換、骨科手術(shù)）、對于不能解釋的D-dimer升高： 1、建議連續(xù)監(jiān)測：外科手術(shù)每天減少1/16，約16-20天回到基線。 2、連續(xù)

56、監(jiān)測T30、T90、T150，T210，T270天D二聚體含量決定抗凝時間及血栓風(fēng)險 3、D-dimer用來監(jiān)測抗凝效果，定位年齡*10，為抗凝有效。,D-二聚體是良好的高凝狀態(tài)的指標！,D-二聚體陽性結(jié)果的解釋,0.5mg/L FEU，不能排除靜脈栓塞性疾病，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他檢查綜合評估血栓性疾病的風(fēng)險，必要時進行動態(tài)觀察。結(jié)合病人人群建立 D-二聚體檢測的醫(yī)學(xué)決定水平（反映某一病種患者罹患血栓的風(fēng)險程度） D-Dimer

57、水平升高的量化 國際血栓與止血科學(xué)標準化委員會建議用D-D水平升高的量化來確定DIC的病型。且實際上對于其它相關(guān)疾患亦甚實用。動態(tài)監(jiān)測 短期內(nèi)重復(fù)測定D-D不僅對診斷有益，而且可窺測病情的演變。,D-二聚體升高,凝血/纖溶亢進,血栓形成,D-Dimer雖對繼發(fā)性纖溶有特異性，而繼發(fā)性纖溶對血栓形成卻無特異性，即不一定導(dǎo)致明顯的血栓形成,？,Brotman DJ研究發(fā)現(xiàn),住院病人檢測D-二聚體，有78%的的患者，血漿D-二聚體水平

58、高于臨界值（Am J Med 2003;114:276-282),D-二聚體陽性結(jié)果的解釋,數(shù)據(jù)評估及影響因素,D-二聚體的半衰期約為6h，當纖維蛋白形成終止后，D-二聚體可能在12-24h內(nèi)發(fā)生較大幅度的水平變化。D-二聚體的出現(xiàn)是血管壁纖維蛋白沉淀的標志，并與繼發(fā)性纖溶亢進相關(guān)聯(lián)，此過程可能發(fā)生在受損血管壁修復(fù)過程中或血栓形成的局部。D-二聚體反映出的特異性并不是指在某一種特定的具體疾病中的表現(xiàn)，而是針對有凝血和纖溶過程的這一大

59、類疾病的共同病理特點。,病房病人的D二聚體水平,病房病人的D二聚體水平,對于病房病人，18-44歲年齡組的病人，血栓與非血栓病人的D二聚體有顯著性差異。45-60歲的病人，血栓與非血栓病人的D二聚體沒有差異，而且60以上的病人不管血栓病人還是非血栓病人，D二聚體50%以上的病人D二聚體均大于通用的D二聚體cutoff值500ng/ml FEU。,病房病人的D二聚體水平,0-3天的住院病人，血栓病人和非血栓病人D二聚體水平有顯著性差異。大

60、于4天的住院病人，血栓病人和非血栓病人D二聚體水平?jīng)]有顯著性差異，并且D二聚體水平均值都大于通用的D二聚體cutoff值500ng/ml FEU。,D-二聚體升高的臨床思維和一般處理原則,生理性還是病理性創(chuàng)傷性還是非創(chuàng)傷性血栓類疾病 肝臟疾病 腫瘤強調(diào)對原發(fā)性疾病的治療動態(tài)監(jiān)測：隨原發(fā)病治療而下降，無需處理 持續(xù)維持在一定高度，視臨床表現(xiàn)而定 進行性升高，需

61、抗凝處理,總結(jié),高靈敏度檢測D-二聚體是發(fā)展趨勢(轉(zhuǎn)變臨床思維和觀念)門急診病人主要用于排除，住院病人主要用于動態(tài)監(jiān)測， 對靜脈血栓主要用于排除和血栓風(fēng)險評估，對動脈血栓主 要用于鑒別和病情監(jiān)測D-二聚體升高是繼發(fā)性纖溶亢進的標志，是血栓溶解的 標志，但不一定是有臨床意義的血栓形成的標志D-二聚體與FDP同時檢測可提高診斷效率手術(shù)前D-二聚體高不是手術(shù)禁忌指標，應(yīng)綜合分析處理不同試劑（檢測系統(tǒng)）檢測結(jié)果可比性低,9