化療藥的心肺毒性設(shè)計(jì)后

1、,,重組人粒細(xì)胞刺激因子,rhG-CSF是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化，并可增加粒系終未分化細(xì)胞的功能。,重組人粒細(xì)胞刺激因子,,,成份,主要組成成份： 重組人粒細(xì)胞刺激因子，本品系由含有高效表達(dá)人粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF）基因的大腸桿菌，經(jīng)發(fā)酵、分離和高度純化后制成。輔料名稱(chēng)： 甘露醇；吐溫-80；磷酸氫二鈉；檸檬酸。,,,,,重組人粒細(xì)胞刺激因子

2、,,,適應(yīng)癥,1. 癌癥化療等原因?qū)е轮行粤＜?xì)胞減少癥；癌癥患者使用骨髓抑制性化療藥物，特別在強(qiáng)烈的骨髓剝奪性化學(xué)藥物治療后，注射本品有助于預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，減輕中性粒細(xì)胞減少的程度，縮短粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時(shí)間，加速粒細(xì)胞數(shù)的恢復(fù)，從而減少合并感染發(fā)熱的危險(xiǎn)性。2. 促進(jìn)骨髓移植后的中性粒細(xì)胞數(shù)升高。3. 骨髓發(fā)育不良綜合征引起的中性粒細(xì)胞減少癥，再生障礙性貧血引起的中性粒細(xì)胞減少癥，先天性、特發(fā)性中

3、性粒細(xì)胞減少癥，骨髓增生異常綜合征伴中性粒細(xì)胞減少癥，周期性中性粒細(xì)胞減少癥。,,,,,重組人粒細(xì)胞刺激因子,用法用量（腫瘤）,用于化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥等，成年患者化療后，中性粒細(xì)胞數(shù)降至1000/mm3（白細(xì)胞計(jì)數(shù)2000/mm3）以下者，在開(kāi)始化療后2-5μg/kg,每日1次皮下或靜脈注射給藥。兒童患者化療后中性粒細(xì)胞數(shù)降至500/mm3（白細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3）以下者,在開(kāi)始化療后2-5μg/kg,每日1次皮下或靜脈注射

4、給藥。當(dāng)中性粒細(xì)胞回升至5000/mm3(白細(xì)胞計(jì)數(shù)10000/mm3)以上時(shí)，停止給藥。,,,,重組人粒細(xì)胞刺激因子,不良反應(yīng),,,,,,,,1.肌肉骨骼系統(tǒng)：有時(shí)會(huì)有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸 痛的現(xiàn)象。 2.消化系統(tǒng)： 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)食欲不振的現(xiàn)象,或肝臟谷 丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。3.其他： 有人會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭疼、乏力及皮疹， ALP、LDH升高。4.極少數(shù)人

5、會(huì)出現(xiàn)休克、間質(zhì)性肺炎，成人呼吸窘迫綜 合征，幼稚細(xì)胞增加。,,重組人粒細(xì)胞刺激因子,,,禁忌,1. 對(duì)粒細(xì)胞刺激因子過(guò)敏者以及對(duì)大腸桿菌表達(dá)的其他制劑過(guò)敏者禁用。2. 嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。3. 骨髓中幼稚粒細(xì)胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細(xì)胞的骨髓性白血病患者。,,,,,,,重組人粒細(xì)胞刺激因子,,,注意事項(xiàng),1. 本品應(yīng)在化療藥物給藥結(jié)束后24~48小時(shí)開(kāi)始使用

6、。2. 使用本品過(guò)程中應(yīng)定期每周監(jiān)測(cè)血象2次，特別是中性粒細(xì)胞數(shù)目變化的情況。3. 對(duì)髓性細(xì)胞系統(tǒng)的惡性增殖(急性粒細(xì)胞性白血病等)本品應(yīng)慎重使用。4. 長(zhǎng)期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報(bào)導(dǎo)可見(jiàn)脾臟增大。雖然本品臨床試驗(yàn)未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)病例，但國(guó)外同類(lèi)制劑曾發(fā)生少數(shù)過(guò)敏反應(yīng)(反應(yīng)率<1/ 4000)，可表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速及低血壓，多在使用本品30分鐘內(nèi)發(fā)生，應(yīng)立即停

7、用，經(jīng)抗組織胺、皮質(zhì)激素、支氣管解痙劑和（或）腎上腺素等處理后癥狀能迅速消失。這些病例不應(yīng)再次使用致敏藥物。,,,,,,,,重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）,促紅素（EPO）是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化。,重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）,,,成份,主要成份： 重組人促紅素（由高效表達(dá)人紅細(xì)胞生成素基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)、分離和高度純化后制成）。

8、輔料為： 人血白蛋白、氯化鈉、一水枸櫞酸、二水枸櫞酸三鈉。,,,,,重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）,,,適應(yīng)癥,1. 腎功能不全所致貧血、包括透析及非透析病人。2. 外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動(dòng)員。3. 治療非骨髓惡性腫瘤應(yīng)用化療引起的貧血。不用于治療腫瘤病人由其它因素（如：鐵或葉酸鹽缺乏、溶血或胃腸道出血）引起的貧血。,,,,,重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）,用法用量（腫瘤化療引起的貧血）,當(dāng)病人

9、總體血清促紅素水平>200mu/ml時(shí)，不推薦使用本品治療。臨床資料表明，基礎(chǔ)促紅素水平低的病人較基礎(chǔ)水平高的療效要好。起始劑量150IU/公斤體重/次、皮下注射，每周三次。如果經(jīng)過(guò)8周治療,不能有效地減少輸血需求或增加紅細(xì)胞比容，可增加劑量至200IU/公斤體重/次，皮下注射，每周三次。如紅細(xì)胞比容>40%時(shí)，應(yīng)減少本品的劑量直到紅細(xì)胞比容降至36%。當(dāng)治療再次開(kāi)始時(shí)或調(diào)整劑量維持需要的紅細(xì)胞比容時(shí)，本品應(yīng)以25%的劑量減

10、量。如果起始治療劑量即獲得非?？斓募t細(xì)胞比容增加（如：在任何2周內(nèi)增加4%），本品也應(yīng)該減量。,,,,重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）,不良反應(yīng),,,,1.一般反應(yīng)： 少數(shù)病人用藥初期可出現(xiàn)頭痛、低熱、乏力等，個(gè)別病人可出現(xiàn)肌痛、關(guān)節(jié)痛等，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個(gè)別病例上述癥狀持續(xù)存在，應(yīng)考慮停藥。2.過(guò)敏反應(yīng)： 極少數(shù)患者用藥后可能出現(xiàn)皮疹或蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏性休克

11、。因此，初次使用本品或重新使用本品時(shí)，建議先使用少量，確定無(wú)異常反應(yīng)后，再注射全量，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并妥善處理。,,,重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）,不良反應(yīng),,,,,,,,3.心腦血管系統(tǒng)：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識(shí)障礙、痙攣發(fā)生，甚至可引起腦出血。因此在促紅素注射液治療期間應(yīng)注意并定期觀察血壓變化，必要時(shí)應(yīng)減量或停藥，并調(diào)整降壓藥的劑量。4.血液系統(tǒng)： 隨著紅細(xì)胞壓積增高，血液粘度

12、可明顯增高，因此應(yīng)注意防止血栓形成。5.肝臟： 偶有GOT及GPT的上升。6.胃腸： 有時(shí)會(huì)有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉的情況發(fā)生。,,,重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）,,,注意事項(xiàng),1. 應(yīng)用本品有時(shí)會(huì)引起血清鉀輕度升高，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整飲食，若發(fā)生血鉀升高，應(yīng)遵醫(yī)囑調(diào)整劑量。2. 對(duì)有心肌梗塞、肺梗塞、腦梗塞患者，有藥物過(guò)敏癥病史的患者及有過(guò)敏傾向的患者應(yīng)慎重

13、給藥。3. 治療期間因出現(xiàn)有效造血，鐵需求量增加。通常會(huì)出現(xiàn)血清鐵濃度下降，如果患者血清鐵蛋白低于100ng/ml，或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽合度低于20%，應(yīng)每日補(bǔ)充鐵劑。4. 葉酸或維生素B12不足會(huì)降低本品療效。嚴(yán)重鋁過(guò)多也會(huì)影響療效。,,,,,,,重組人血小板生成素注射液,血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) 是刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增

14、殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素(rhTPO)是利用基因重組技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純制成的全長(zhǎng)糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。,,重組人血小板生成素注射液,,,成份,主要成份： 重組人血小板生成素（由含有高效表達(dá)人血小板生成素基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)、分離和高度純化后制成）。輔料為： 人血白蛋白、氯

15、化鈉。,,,,重組人血小板生成素注射液,用法用量,惡性實(shí)體腫瘤化療時(shí)，預(yù)計(jì)藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高血小板時(shí)，可于給藥結(jié)束后6~24小時(shí)皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U, 每日一次 , 連續(xù)應(yīng)用14天；用藥過(guò)程中待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上, 或血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高≥50×109/L時(shí)即應(yīng)停用。,,重組人血小板生成素注射液,不良反應(yīng),極少發(fā)生不良反應(yīng)，偶有發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈

16、等，一般不需處理，多可自行恢復(fù)。,,,重組人血小板生成素注射液,,,注意事項(xiàng),1. 本品適用對(duì)象為血小板低于50×109/L且醫(yī)生認(rèn)為有必要升高血小板治療的患者；2. 本品應(yīng)在化療結(jié)束后6~24小時(shí)開(kāi)始使用；3. 使用本品過(guò)程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日一次，密切注意外周血小板計(jì)數(shù)的變化，血小板計(jì)數(shù)達(dá)到所需指標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。,,,,,,,,1.蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥品種繁多，包括表阿霉素、阿霉素、

17、吡喃阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、洋 紅霉素等。2.作用機(jī)制： （1）與DNA結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和RNA依賴(lài) 的RNA霉合成； （2）在體內(nèi)產(chǎn)生自由基，對(duì)腫瘤有殺傷作用； （3）與細(xì)胞膜式全層離子結(jié)合，降低酶的活性；3.抗瘤譜廣：為最有效的抗腫瘤藥物之一，對(duì)多種實(shí)體 瘤有效，如乳腺癌、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、胃 癌、卵巢癌及頭頸部癌等。,,,,概 述,1968年

18、第二代蒽環(huán)類(lèi)藥物,1975~1977年進(jìn)入臨床第三代蒽環(huán)類(lèi)藥物ADM氨基酸部分的4`羥基由順式變成反式-----立體結(jié)構(gòu)變化 親脂性提高 細(xì)胞攝取提高 排泄更快,阿霉素(ADM) 表阿霉素,,,,,,,ADM和EPI通過(guò)肝微粒體代謝酶（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）將其4位羥基葡萄糖醛酸化通過(guò)膽汁和腎臟排出。 （ADM）順式構(gòu)形容易被臨近的甲基和羥基阻擋

19、，4—OH不易與接觸，不易被葡萄糖醛酸化；而（EPI）反式構(gòu)形由于4—OH暴露在外，易被酶作用，在體內(nèi)易被代謝。,體內(nèi)分布與代謝,,,,,藥物進(jìn)入體內(nèi)迅速分布于肝、脾、腎及心臟等臟器、組織中，此時(shí)血漿半衰期不足于反映藥物在體內(nèi)的存留情況。 RIGGS等，連續(xù)收集膽汁, 在第7天時(shí),ADM從膽汁中排出41%，尿液中13.7%，即組織內(nèi)半衰期為大約7天（168H）；CAMAGGI等，采用類(lèi)似的方法，測(cè)得EPI在4天內(nèi)排出約5

20、5%，組織半衰期約96小時(shí)。,體內(nèi)分布與代謝,,,Tidefelt等研究急性白血病患者細(xì)胞內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn) , EPI在細(xì)胞內(nèi)峰濃度和累積量均顯著高于ADM,并發(fā)現(xiàn)EPI相比ADM對(duì)正常造血細(xì)胞毒性要小，對(duì)白血病細(xì)胞毒性要強(qiáng)。,理化特性,,,,表1 ADM與EPI的理化特性-----------------------------------------------------------------------------

21、 Parameter ADM EPI----------------------------------------------------------------------------- pKa 8.22

22、 7.7 8.34 8.08 Partion coeffcient 6.5 10 Butanol:Water.PH7.4---------------------------

23、--------------------------------------------------- ADM與EPI進(jìn)入細(xì)胞以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式進(jìn)行，脂溶性高者進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)多；pka:物質(zhì)分布達(dá)到50%時(shí)的PH值。pKa與水溶性成正比，與脂溶性成反比； partition coeffcient:指物質(zhì)在一定PH值時(shí)在有機(jī)溶劑（辛烷）及水中溶解量之比,理化特性,,以下是總結(jié)美國(guó)、歐洲、日本及俄羅斯等國(guó)8個(gè)臨床試驗(yàn)

24、------------------------------------------------------------------------------------------- N dose(mg/m2) PR(%)

25、 ADM EPI ratio ADM EPI------------------------------------------------------------------------------------------- Lawton 56 70 70 1 36

26、 32 Brambilla 42 75 75 1 52 62 Perevodchkova 30 90 90 1 33 33 Van Oosterom 233 75

27、 90 1.2 36 28 Jain 52 60 85 1.4 25 25 Taguchi 63 40 60 1.5 35

28、 56 Hortobagyi 48 60 90 1.5 29 36 Perez 138 60 90 1.5 47 49,表2 8組臨床試驗(yàn)ADM與EPI量效比較（ADM和EPI作為單藥治

29、療晚期乳腺癌療效比較）,,,,,,,,,,,1.ADM和EPI療效 A：E=1：1.1 2.血液學(xué)毒性為 A：E=1：1.2 3.非血液學(xué)毒性為 A：E=1：1.5 4.心臟毒性為 A：E=1：1.8（為等毒計(jì)量比） 5.較之有較高的脂溶性，體內(nèi)清除快，毒性低，引 起臨床醫(yī)生更多的興趣。,ADM與EPI比較,表3 抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度表,,1.骨髓抑制、胃

30、腸道反應(yīng)及脫發(fā)等；,,,1）急性改變： （1）心電圖改變：是常見(jiàn)的現(xiàn)象之一，表現(xiàn)為S-T 段下移，T波低平，QRS波下移，竇性心動(dòng)過(guò) 速，室上速，室早及房早，QT間期延長(zhǎng)等； 發(fā)生時(shí)間：常在用藥期間或用藥數(shù)天內(nèi)發(fā)生， 也可以持續(xù)1-2月，與阿霉素累積劑量無(wú)關(guān)。,毒副作用,2.心臟毒性：,,,,2.心臟毒性：

31、,,2）慢性心肌病（以ADM為例） （1）臨床表現(xiàn)： 亞臨床心肌?。和凰貟呙钑r(shí)發(fā)現(xiàn)心功能受損； 非致死性：多為低血壓，竇性或竇緩，心室肥大， 心肌勞損。 （亞臨床心臟毒性發(fā)生率遠(yuǎn)高于慢性心衰， Gottdiener等報(bào)道32例ADM累積量為

32、 480-550mg/m2時(shí)，心臟異常者占62%， 無(wú)一例CHF，多在常規(guī)劑量6-8月后出現(xiàn)） 致死性心肌病：充血性心力衰竭（congestive heart failure CHF) 發(fā)生率：約11%（0—41%）,機(jī)理：ADM可引起組胺濃度升高或抑制心肌鳥(niǎo)苷酸

33、 化酶的活性，使C-GMP的濃度降低，導(dǎo)致心 律不齊或細(xì)胞損傷； 對(duì)機(jī)體的影響：常在治療停止后幾天恢復(fù)，一般不 影響藥物的作用，但偶爾報(bào)告發(fā)生可致命的 室性心動(dòng)過(guò)速（2）心包炎-心肌炎綜合征： 當(dāng)ADM劑量超過(guò)180mg/m2時(shí)可能發(fā)生，表現(xiàn)為心 律失常，

34、明顯的心肌功能障礙，病理發(fā)現(xiàn)為累及心 包和心肌外層的急性炎癥過(guò)程。（3）偶可引起心絞痛,老年人或有高血壓患者易發(fā)生,可能 與藥物刺激有關(guān)。,,,2.心臟毒性：,,2）慢性心肌病（以ADM為例）,,,,,,,,,,,,,,,A、在NADH-P450氧化酶作用下產(chǎn)生自由基；B、可能抑制心肌細(xì)胞Na-K-ATP酶C、抑制心肌細(xì)胞核酸代謝D、產(chǎn)生抗心臟自身免疫反應(yīng)E、抑制細(xì)胞呼吸:（抑制心肌

35、能量代謝，有學(xué)者證實(shí)，補(bǔ) 充外源性輔酶Q10，有一定的治療作用）F、可促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣通道開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流，引起心肌 能量代謝異常和離子轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂；G、可鰲合二價(jià)離子如鋅銅鎂等微量元素代謝紊亂。,發(fā)生機(jī)制,,,,,,,6%-30%病人可出現(xiàn)一過(guò)性心電圖改變，表現(xiàn)為室上性心動(dòng)過(guò)速，室性期外收縮及ST-T段改變，1%病人出現(xiàn)延遲性進(jìn)行性心機(jī)病變，表現(xiàn)為急性充血性心力衰竭，與累積劑量密切相關(guān)，大多發(fā)生于總量>

36、400mg/m2的病人。一般認(rèn)為ADM的累積量以240-300mg/m2（總量400mg）為宜,超過(guò)400mg則易發(fā)生心臟毒性。Mohamed等研究發(fā)現(xiàn)EPI累積量達(dá)450mg/m2時(shí)可能出現(xiàn)心肌的病理?yè)p害，超出這一劑量需心臟檢測(cè)，Jelic等結(jié)果表明，EPI最大安全累積劑量為1440mg/m2，在他觀察的106例患者中，無(wú)一例發(fā)生急性或亞急性心功能異常，但有1例累積量為1440mg/m2的患者CR持續(xù)25個(gè)月時(shí)死于充血性心力衰

37、竭。,阿霉素心臟毒性,左心收縮功能： 左心室短軸縮短率（LVFS） 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）左室舒張功能： 左房排空指數(shù)（LAEI） E峰速率（E） A峰速

38、率（A） 峰值流速比（A/E）,ADM與EPI心臟毒性比較,左心收縮功能：,,左室舒張功能：,,表4：ADM組用藥前后左室功能各項(xiàng)參數(shù)比較 （X±S,n=25),注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01,,表5: EPI組用藥前后左室各項(xiàng)功能參數(shù)比較 X?S，n=25),注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01,,表6 兩組不同

39、治療時(shí)期的心電圖變化,注：組內(nèi)與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01，組間比較P<0.05,,,,,,檢測(cè)手段：包括心電圖、酶譜、核素掃描、B超、 心肌或心內(nèi)膜活檢等,最佳指標(biāo)為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF正常值為55%--65%）應(yīng)用原則： 1. 基數(shù)正常者（LEVF>50%)：（1）累積量達(dá)250-300 時(shí)第二次測(cè)LVEF，（2）達(dá)450時(shí)或達(dá)400但存在相 關(guān)因素

40、時(shí) 第3次測(cè)；（3）以后每次用前均需測(cè)，若 LVEF絕對(duì)值下降 >10%停用。 2.基數(shù)異常者（LVEF30-50%）：每次應(yīng)用前均需測(cè)， 若 LVEF10%則停用。,檢測(cè)手段：,,心臟毒性的檢測(cè),應(yīng)用原則：,,,,,,在最初的1期試驗(yàn)中劑量限制的毒性反映是2-3 度白細(xì)胞/中性白細(xì)胞減少，這是可逆的，且有造血 細(xì)胞生長(zhǎng)因子和PBSCT支持和解救未見(jiàn)或輕微的其 他急性毒性反應(yīng)

41、 心臟毒性在高的累積量>900mg/m2時(shí)出現(xiàn)。這 種累積量在常規(guī)劑量時(shí)可給藥10多個(gè)療程,在高劑量 時(shí)提供數(shù)個(gè)有意義的療程。,高劑量EPI的理論基礎(chǔ),低劑量也見(jiàn)到活性, 并有劑量—效應(yīng)關(guān)系的證據(jù),線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué),,以往未治療者：120—135mg/m2/3w 以往治療過(guò)者：105—120mg/m2/3w 與常規(guī)劑量相比較量強(qiáng)度增加1.35—2.25 用此劑量時(shí)：

42、 50%的病人ANC500/mm3，70000/mm3 <10%的病人需要住院 不一定要用CFSs或PBPCs,高劑量EPI作為單藥治療推薦劑量,用此劑量時(shí)：,,,,,,,,（1）有效率超過(guò)50%：紫杉醇（paclitaxel,taxol）、泰索帝 （docetaxel,taxotere）、阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、 去甲長(zhǎng)春花堿（諾維本NVB）（2）有效率在

43、20%-50%：順鉑（DDP）、環(huán)磷酰胺（CTX）、 雌莫司?。‥stramustine）、氟尿嘧啶（5-FU）、氨甲喋呤（MTX）、絲裂霉素（MMC）、米托蒽醌、吡柔比星（piraubicin）、潑尼莫司丁（Pudnimnstine）、噻替派（TSPA）、長(zhǎng)春新堿（VCR）、長(zhǎng)春酰胺（VDS）（3）有效率在20%左右：更生霉素、阿糖胞苷、卡鉑、卡氮芥（BCNU）、苯丁酰氮芥、氮烯咪胺（DTIC）、VP-16、氟胞 苷、六

44、甲嘧胺（HHN）、羥基脲、CPT-11、伊達(dá)比星、 CNU、6-巰基嘌呤、美法倫、氯尼達(dá)明（Lonidamine）、 美諾 立爾（Monogaril）。 孫燕 中華腫瘤雜志 1999年 第21卷 第3期VOL.21 NO.3 1999,對(duì)乳腺癌有效的單藥有效率,,,,,,,1.Carmo-

45、Pereia等，處治晚期乳腺癌，劑量120mg/m2， 每3周1次，PR65%;2.Neri等，曾接受放或化療及內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)患者，劑量 120mg/m2，每3周1次，RR69%;3.Bezwoda等，18例復(fù)發(fā)患者或接觸普通劑量含蒽環(huán)類(lèi)方 案化療失敗患者，劑量20mg/m2,每3周1次,RR72%(13/18); 毒副作用：均較明顯，但可克服。,高劑量EPI治療晚期乳腺癌,,,丹麥-瑞典乳腺癌協(xié)作組將1

46、195例患者隨機(jī)分組,CMF（600/40/600）和CEF（600/40/600）9個(gè)周期，6年生存率CEF組更佳；尤其對(duì)于絕經(jīng)前、淋巴結(jié)陰性、高風(fēng)險(xiǎn)度患者：CMF83%,CEF93%,P<0.01。 ----------Proc Am Soc Clin Oncol 18:68a,2004(abstr 254),蒽環(huán)類(lèi)與CMF比較,,,FEC方案與其他化療方案的比較1.雖然在對(duì)進(jìn)展期乳腺癌應(yīng)用FE

47、C方案與[5-FU/CTX/MTX（10mg/m2)]相比較，二者在緩解率和生存率方面無(wú)顯著性差異，但對(duì)于以前未經(jīng)治療的患者或絕經(jīng)期后的患者來(lái)說(shuō)，F(xiàn)EC方案的緩解率及生存率較高，兩方案的緩解率對(duì)經(jīng)過(guò)治療的患者分別為58%和25%（P=0.02），對(duì)于絕經(jīng)期后的患者分別為46%和24%（P=0.01）。 Anticancer Res 2004 Mar-Apr,15:495-501,

48、乳腺癌治療,FEC方案與其他化療方案的比較,,,,2.在對(duì)有轉(zhuǎn)移的乳腺癌治療中,FEC方案要比[環(huán)磷酰胺/ 氟脲嘧啶/米托蒽醌（120mg/m2）]方案要好，在對(duì)461例轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中, 盡管二組中初始的生存數(shù)據(jù)無(wú)顯著差異,但與CMF方案相比，F(xiàn)EC方案患者的緩頰率較高，中位生存時(shí)間明顯要長(zhǎng)。 -----Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ar;14:114

49、 -----Br cancer 1993 Feb;67:402--6,FEC方案與其他化療方案的比較,,乳腺癌治療,,,,,Rosenthal等，復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌(中高?；颊?,(cancer chemother pharmacol,1991,28:220-222)劑量：85 mg/m2,RR21% 120mg/m2,RR57%South-east European Oncology

50、Group初治進(jìn)展期小細(xì)胞性肺癌劑量：EPI 120mg/m2, PR47.9% Med Oncol Tumor Pharmaco 2003,7:19-23,小細(xì)胞肺癌SCLC,,,,,非小細(xì)胞肺癌NSCLC,Cerpsimo and Hong總結(jié)8個(gè)臨床研究，劑量75-90mg/m2,RR9%結(jié)論：常規(guī)劑量下表阿霉素NSCLC不是一個(gè)有效的藥物。Smit等，加大EPI劑量至135mg/m2.PR36%,SD44%

51、;Martoni等，加大EPI劑量到135mg/m2,PR25%(24例患者，且多個(gè)劑量，結(jié)果有偏差)結(jié)論：大劑量EPI對(duì)NSCLC有效Feld等，EPI180mg/m2,初始NSCLC的1-2期研究中也得出類(lèi)似結(jié)論。(發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量為165mg/m2),,,,,,,Whelan等報(bào)道：在一組膀胱癌不全切除術(shù)后的病人中，比較用ADM和EPI膀胱內(nèi)灌注化療療效；劑量： ADM30mg/50ml E

52、PI50mg/50ml療效： 相當(dāng)（50%）機(jī)理： 在局部高濃度情況下,EPI更易進(jìn)入淺表細(xì)胞內(nèi),膀胱內(nèi)灌注化療,,,,,Lewis等，Goorin等發(fā)現(xiàn)在小兒患者中，完成蒽環(huán)類(lèi)方案化療后短期內(nèi)可發(fā)現(xiàn)心臟損傷， Pratt 等，bama等，認(rèn)為青少年、營(yíng)養(yǎng)不良者為高危因素，可在化療完成后數(shù)年才出現(xiàn)心臟損傷；Steiherz等， Galli 等， Hausborf等， Lipshultz 等，Yeung等，5組臨床報(bào)

53、道蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的心臟損傷可在20年后出現(xiàn)，均認(rèn)為EPI不減低療效且可明顯心臟低毒性，因而EPI代替ADM有明確的優(yōu)點(diǎn)。,在小兒腫瘤中的應(yīng)用,,,,,,,白介素-2可引起：持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速；為控制的心率失常；胸痛并伴有心電圖改變、心絞痛或心肌梗塞；心壓塞。紫杉醇可引起不同類(lèi)型的心率紊亂，最常見(jiàn)為心動(dòng)過(guò)緩，發(fā)生率30%左右。心率減慢至40次/分。不必治療。如伴有2、3級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯，及胸部不適，則對(duì)癥治療或安起博器。

54、 泰索帝心血管的反應(yīng)如低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速、心悸、肺水腫及高血壓。機(jī)制：可能與其釋放組胺，刺激心臟H1及H2受體，導(dǎo)致心肌耗氧量增加，冠狀動(dòng)脈收縮及負(fù)性心率作用。,,,,,,,MIT米托蒽醌：機(jī)構(gòu)與ADM相近，第9位C原子上沒(méi)有氨基酸的組成部分，而蒽環(huán)類(lèi)抗癌的心臟毒性與其氨基酸糖部分有關(guān)。故心臟毒性低于阿霉素。既往用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物或積累劑量超過(guò)140-160mg/m2，約10%有明顯心臟毒性，如 應(yīng)用阿霉素劑量超過(guò)350mg/m2，必

55、須檢查心功能才可用此藥。5-FU治療過(guò)程中，少數(shù)病例既往無(wú)心臟病史，亦無(wú)高血壓，也未作過(guò)胸部放療，可產(chǎn)生胸痛、心率加快、ECG發(fā)生變化（S-T段抬高，T波升高或倒置）。血中乳酸脫氫霉活性升高。MMC心臟毒性表現(xiàn)在少數(shù)病人停藥后突然心力衰竭而死亡，可能與還原形苯醌自身氧化產(chǎn)生活性氧自由基有關(guān)。與ADM同時(shí)應(yīng)用增加心臟毒性，建議ADM總量限制在按體表面積450mg/m2以下。,,,,,鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，表面采用聚乙二醇（

56、MPEG）修飾的新型脂質(zhì)體。靶向性是脂質(zhì)體作為藥物載體最突出的特征。隱匿型脂質(zhì)體包裹：逃避免疫系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞識(shí)別和清除延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，循環(huán)中始終保持包裹狀態(tài)，降低全身毒性,半衰期45h,循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng),提高藥物在腫瘤組織中的濃度, 心臟毒性顯著降低。累積劑量500mg/m2也不增加心臟毒性。Herceptin:是針對(duì)細(xì)胞核Her-2基因調(diào)控細(xì)胞表面的P185糖蛋白而研制的重組DNA衍生的人化單克隆抗體。本身心臟毒性并不顯著，但如果和

57、阿霉素同時(shí)應(yīng)用，心臟毒性明顯表現(xiàn)為呼吸困難、水腫、左心射血減少、心力衰竭。既往用過(guò)阿霉素和胸部放療的病人，Herceptin可使心臟毒性重現(xiàn)。,,,,,,,血管內(nèi)皮抑素(ES)：為內(nèi)源性血管生成抑制劑，通過(guò)特異性抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及誘導(dǎo)其調(diào)亡，發(fā)揮抗血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。根據(jù)作用機(jī)制不同有以下3種： 1. 抑制干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)：如：TNP-470(AGM- 1470

58、)反應(yīng)停(thalidomide)、凝血栓蛋白-1(TSP-1)、 內(nèi)皮抑素、血管抑素。 2. 干擾血管內(nèi)皮附著、遷移：如：抗整合素抗體。 3. 作用與金屬蛋白酶：抑制金屬蛋白酶活性,從而抑 制腫瘤新生血管的形成.如:Batimastat,Marimastat及 PEX.,血管內(nèi)皮抑素（ES）,,

59、,rh-endostatin 1期：起始15mg/m2，最大600mg/m2，經(jīng)4000多次給藥，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)和最大耐受(MTD), 1/61出現(xiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速和胸部不適，檢查有明顯冠狀動(dòng)脈病變，考慮endostatin可能影響心臟血管形成。,Iressa沒(méi)有增加心肺毒性,ISEL研究顯示吉非替尼相對(duì)安慰劑并未顯著增加心肺毒性,Tarceva沒(méi)有增加心肺毒性,BR21研究顯示厄洛替尼相對(duì)安慰劑并未顯著增加心肺毒性,Ce

60、tuximab沒(méi)有增加心肺毒性,Flex研究顯示增加西妥昔單抗相對(duì)單純化療并未顯著增加心肺毒性,Bevacizumab顯著增加高血壓發(fā)生率,ECOG4599顯示貝伐單抗顯著增加高血壓發(fā)生率,,,---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

61、-------------------- 時(shí)間 正常心電圖 異常心電圖（例數(shù)） （例數(shù)） ST-T改變 房性期前 室性期前 竇性心動(dòng) 竇性心動(dòng) 心房顫動(dòng) 合計(jì)--------------------------

62、-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 收縮 收縮 過(guò)速

63、 過(guò)緩 治療前 29 9 5 1 1 1 0 17---------------------------------------------

64、-------------------------------------------------------------------------------------------------- 治療后 26 13 8 1 2 1

65、 1 26----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 1個(gè)月 28 10

66、 6 1 1 1 0 19---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

67、-------------------------- 3個(gè)月 29 9 5 1 1 1 0 17-----------------------------------------

68、------------------------------------------------------------------------------------------------------ 6個(gè)月 30 9 4 1 1