常用化療藥的藥理、用法及不良作用

1、常用化療藥的藥理及用法：環(huán)磷酰胺（CTX) 肝腎酶促反應(yīng)（正常組織）----無活性產(chǎn)物CTX--------醛磷酰胺 肝氧化酶 分解（瘤體）-------磷酰胺氮介

2、 丙烯醛---刺激膀胱常用量：50mg 3/d 總量10--15g 1.5--2g/次 3-4周1次 總量8--10g 主要副作用：骨髓抑制，惡心、嘔吐，出血性膀胱炎 用于乳腺癌、淋巴瘤 等,,,,常用化療藥的藥理及用法：異環(huán)磷酰胺（IFO): IFO是CTX的同分異構(gòu)體，作用機(jī)理相同。

3、 常用量：1.2-2g/ m² /d d1--5 毒性比CTX低：骨髓抑制，惡心、嘔吐，出血性膀胱炎美斯納（mesna)巰乙磺酸鈉： 常用量：400mg 3次/日 d1--5 mesna可在泌尿道轉(zhuǎn)化成游離的巰基與丙烯醛結(jié)合成無毒物排出，減 輕CTX,IFO對(duì)尿道的刺激。用于軟組織肉瘤、惡黑、骨腫瘤等,氟嘧啶類藥物,5FU 已經(jīng)

4、應(yīng)用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年,,5-FU開發(fā),5-FU針劑,非選擇性口服5－FUFT207,腫瘤選擇性口服5－FU前體藥氟鐵龍,,希羅達(dá),常用化療藥的藥理及用法：,S1,,常用化療藥的藥理及用法：5氟脲嘧啶（5-FU)：作用機(jī)理：1、抑制脫氧胸苷酸合成酶。 2、摻入RNA，干擾蛋白質(zhì)合成。 3、摻入DNA，使DNA 合成受

5、阻。用法：0.75--1g/d vd 1--5d 3-4w重復(fù) 0.75--1g ip 7--10d重復(fù)毒副作用：骨髓抑制，惡心、嘔吐，腹瀉. 皮膚色素沉著。用于：乳腺癌、胃、腸癌、食道癌、頭頸癌、TAE、IP,,常用化療藥的藥理及用法：5FU類衍生物：

6、 喃氟啶：0.2--0.4/ 次 3/日卡莫氟（嘧福祿）：600--900mg/d優(yōu)福啶：2--3片/次 3/日氟鐵龍( 5`-去氧氟尿嘧啶）：800--1200mg/日脫氧氟尿苷（5FUDR)：0.5--1g/d vd d1--5希羅達(dá)(Xeloda):1250mg/m 2/d d1--14/21d S1 40-60

7、mg/ 次 2/日 連用28天 休14天,5´-DFCR = 5´脫氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,希羅達(dá),5´-DFCR,5´-DFUR,CyD,5´-DFCR,5´-DFUR,5-FU,腫瘤,希羅達(dá)?,TP,CyD,CE,希羅達(dá)? 作

8、用機(jī)制圖,TP在健康及腫瘤組織內(nèi)活性分布,PDGF活性(µg 5-FU/mg蛋白/小時(shí)),*p<0.05,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0100200300400500,115115,291351,309309,813,1718,1423,2437,1311

9、,3635,2527,1620,結(jié)直腸胃乳腺宮頸子宮卵巢腎臟膀胱胸腺肝臟肝臟(轉(zhuǎn)移灶),(n=),腫瘤組織健康組織,Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81,,,1Schüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–72Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Dr

10、ugs 1989;7:13–25,2220181614121086420,5-FU平均比值,希羅達(dá)15-FU2,原發(fā)腫瘤:正常結(jié)腸/直腸正常結(jié)腸/直腸:血漿原發(fā)腫瘤:血漿,,,,給予希羅達(dá)或5-FU后，人體5-FU 濃度的平均比值,希羅達(dá)®的腫瘤選擇性,希羅達(dá)適應(yīng)癥 治療蒽環(huán)類、泰素耐藥性乳腺癌 作為一線抗腫瘤藥，治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌用法：2500mg/m2/天，分二次服用，連續(xù)14天，休7

11、天，21天為1周期 對(duì)部分阿霉素和紫杉醇類藥物無效的乳腺癌有效率18--44% 與其它化療藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乳癌的有效率49-95% 單藥對(duì)結(jié)直腸癌治療的有效率25.7%,手足綜合征分期標(biāo)準(zhǔn)分期 發(fā)病時(shí)間 臨床表現(xiàn)1 第21天±7天 輕度掌部紅斑，可能累及足底2 第28--34天 強(qiáng)烈的紅

12、斑，皮膚緊張感，有時(shí)伴有 皮膚切指樣皮膚破損3 第35天以后 界限分明的紅斑，伴有腫脹，行走困難4 第40天以后 紅斑區(qū)形成水泡,手足綜合征的干預(yù)措施1、停止化療、延期化療或減量2、保持受損皮膚濕潤3、減少手足損傷4、服用維生素B6、,TS1TS-1是由替加氟（te

13、gafur，F(xiàn)T）、地美拉嗪（gimeracil，CDHP）、奧特拉嗪鉀（oeeracil potassium，Oxo）組成的復(fù)方制劑（摩爾比1:0.4:1），口服后，F(xiàn)T在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用。地美拉嗪能特異性抑制肝臟二氫嘧啶脫氫酶活性，減緩5-FU降解，因而能較長時(shí)間地保持血液中有效濃度，提高療效。奧特拉嗪鉀的作用是能特異性抑制小腸組織細(xì)胞乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，正是因?yàn)樵撁傅淖饔?，使進(jìn)入腸道組織的5-FU產(chǎn)

14、生磷酸化，而磷酸化的結(jié)果是導(dǎo)致腸道組織毒副反應(yīng)的主要原因。5-FU在小腸組織粘膜細(xì)胞內(nèi)磷酸化水平降低，毒副作用即降低。 用法：日本說明書：2次/日 連用28天 休14天 體表面積小于1.25m2 40mg/次 1.25~1.5 m2 50 mg/次

15、 大于1.5 m2 60 mg/次聯(lián)合用藥推薦劑量： 80mg/m2/d,2次/日，口服14天，休一周后重復(fù) 療效：胃癌的有效率為46.5%（60/129例）. 頭頸部癌的有效率為34.1%（29/85例）。,常用化療藥的藥理及用法鉑類藥物1）1971年順氯氨鉑（Cisplatin，DDP）進(jìn)入臨床試驗(yàn)，1978年正式上市；2）1986年卡鉑（Carboplatin，CBP）于英國上市

16、3）1995年奈達(dá)鉑（Nedaplatin，254-S）在日本上市；4）1996年奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）在德國上市； 歷時(shí)40余年，先后篩選了數(shù)千種類似的化合物，超過28種進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中不足10種獲得上市，而得到較臨床廣泛應(yīng)用的僅3種。,,已上市鉑類的比較,常用化療藥的藥理及用法： 長春新堿 長春花堿

17、 長春花堿酰胺 去甲長春花堿 (VCR) (VLB) (VDS) (NVB)常用量 1.4mg/m² 8mg/m² 3.5mg/ m² 30mg/ m² 神經(jīng)毒性

18、 重 輕 血液毒性 輕 重作用機(jī)理：干擾增殖細(xì)胞紡錘體的形成，使有絲分裂停止在中期，高劑量可直接破壞染

19、色體。NVB可阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚。用于肺癌、頭頸癌、食道癌、淋巴瘤、乳腺癌,,,,常用化療藥的藥理及用法： 紫杉醇(Taxol) 多西他賽(Taxoterea)常用量：135-175mg/m²/3w 75-100mg/m²/3w 85mg/m²/w副作用

20、：骨髓抑制，神經(jīng)毒性，過敏 體液儲(chǔ)留作用機(jī)理：與微管蛋白結(jié)合，阻止微管正常解聚用于：肺癌、頭頸癌、食道癌、乳腺癌、胃癌,,,,,腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞,腫瘤間質(zhì),gp60 受體,白蛋白通過gp60和窖蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn),,,白蛋白紫杉醇與SPRAC蛋白結(jié)合后聚集在一起,,,紫杉醇引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡,,,窖蛋白和胞膜窖小泡,,,,,白蛋白紫杉醇,1. 利用gp60受體和窖蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制2. 利用白蛋白包裹藥物在腫瘤組織中與SPARC蛋白特

21、異性結(jié)合的機(jī)制,,,,☆ SPARC在許多腫瘤細(xì)胞高表達(dá),乳腺癌肺癌惡性黑色素瘤胰腺癌頭頸部癌食道癌肝細(xì)胞肝癌膀胱癌前列腺癌,,,預(yù)處理,輸注時(shí)間3h,常用化療藥的藥理及用法： 羥基喜樹堿(HOPT) 喜樹堿-11(CPT-11) 拓?fù)涮婵?TPT) （拓喜）

22、 （ 開撲拓/艾力） （和美新）常用量：6-8mg/m² 7-10d/3w 350mg/m²/3w 1.25mg /m² d1-5副作用：輕 腹瀉、骨髓抑制 骨髓抑制作用機(jī)理：選擇性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ---DNA適應(yīng)癥：

23、胃、腸、肝癌 腸 SCLC 卵巢癌,常用化療藥的藥理及用法： 鬼臼乙叉甙(VP-16) 鬼臼噻吩甙(VM26)常用量 60-100mg/d 3-5d/3-4w 50-100mg/d 3-5d/3-4w 50mg p.o 10-15d

24、副作用：骨髓抑制，消化道反應(yīng)，神經(jīng)毒性作用機(jī)理：拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑---DNA用于：肺癌、頭頸癌、胃癌,常用化療藥的藥理及用法：阿霉素類藥物：作用機(jī)理：直接作用于DNA---DNA雙螺旋鏈解開--DNA合成 受影響； 阻止和干擾RNA聚合酶--抑制RNA合成。副作用：骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟毒性 脫發(fā)常用量：阿霉素(ADM) 50-60mg/m²/3-4w

25、 總量《550mg/m² 表阿霉素(E-ADM) 60-90mg/m²/3-4w 總量800-1000mg/m² 吡喃阿霉素(THP) 25-40mg/m²/3-4w 米托蒽醌(MTM) 8-10mg/m²/3w 柔紅霉素(DM) 阿克拉霉素(ACM)用

26、于：乳腺癌、淋巴瘤、TAE、胃癌,常用化療藥的藥理及用法：平陽霉素(PYM) 博萊霉素(BLM) 常用量： 8mg/次 vd im ip 15-30mg/次 vd im 2-3次/周 2-3次/周 30-60mg ip作用機(jī)理

27、：作用于DNA，使之分解，引起DNA單鏈斷裂。在體內(nèi)易被肽酶水解，肺及皮膚鱗癌中肽酶活力低，不易被水解而濃度相對(duì)高，故可選擇性地抑制鱗癌。副作用：發(fā)熱，肺纖維化，皮膚色素沉著用于：食道癌、頭頸癌、淋巴瘤,常用化療藥的藥理及用法： 絲裂霉素(MMC) 作用機(jī)理：與DNA發(fā)生交叉聯(lián)接，使DNA解聚，阻止DNA復(fù)制。常用量：10mg/m² d1 d8副作用：骨髓抑制（持續(xù)時(shí)間長）用于：胃癌、TAE、心包、胸腔注射

28、,常用化療藥的藥理及用法： 卡氮芥 環(huán)己亞硝脲 甲環(huán)亞硝脲 （BCNU） （CCNU) Me-CCNU常用量 125mg/次 vd 75mg/m² po 150mg po d1-3/4-6w d1/3w

29、 d1-2/4w副作用：骨髓抑制(發(fā)生遲，恢復(fù)慢）作用機(jī)理：1.與DNA結(jié)合；2.抑制DNA聚合酶 特點(diǎn)：脂溶性好，解離度低，可通過血腦屏障， 作用持久。用于：腦轉(zhuǎn)移癌、腦瘤,常用化療藥的藥理及用法：鹽酸吉西他濱（2`-脫氧-2`2`-鹽酸二氟胞苷）作用機(jī)理：主要作用于S期細(xì)胞，通過抑制核苷酸還原酶的活

30、性來抑制DNA的合成。常用量：1000mg/m² VD30分 1次/w X 3w 四周重復(fù) 1250mg/m² VD30分 1次/w X 3w 三周重復(fù)副作用：骨髓抑制(plt)；消化道反應(yīng)；過敏：皮疹30%、瘙癢 10%、 支氣管痙攣1%、呼吸困難23%；周圍性水腫 30%、 肺水腫1%。

31、用于：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌等,常用化療藥的藥理及用法：替莫唑胺(temozolomide,商品名Temodar) 迪清屬于烷化劑類藥物，用于治療成人頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（有效率為35%左右） 主要的不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、倦怠和血液學(xué)反應(yīng)。惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發(fā)生頻率最高。骨髓抑制(血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥)為劑量限制性不良反應(yīng) 用法：150～200 mg/m2 連用5天， 口

32、服,Alimta （力比泰） Pemetrexed （培美曲唑）多靶位葉酸拮抗劑惡性胸膜間皮瘤、NSCLC二線，單藥治療:500mg/m2，靜脈輸注10分鐘，每3周1次用藥前：B12、葉酸療效：惡性胸膜間皮瘤RR45.6%; NSCLC二線RR<10%主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血。還有發(fā)熱、感染、口腔炎/咽炎、皮疹/脫皮,具體用法,內(nèi)分泌治療藥物乳腺癌、前列腺

33、癌,乳腺癌內(nèi)分泌療法的作用機(jī)理： 去除雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激,內(nèi)分泌治療,減少卵巢或外周組織生成雌激素,阻斷雌激素與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合,雌激素,,,腫瘤細(xì)胞增殖,,,,,,芳香化酶抑制劑:FEMARA LH-RH類似物 孕激素,雌激素受體拮抗劑:TAM,,,,,,,Nucleus,,,,,,,,,三苯氧胺(Tamoxifen)的作用機(jī)理：,TAM,Tam與雌激素均可自由通過癌細(xì)胞膜，與癌細(xì)胞胞漿中的雌激素受體競爭結(jié)合

34、，形成受體復(fù)合物，使DNA----mRNA的合成受阻，癌細(xì)胞增殖受抑制。,減少（%）,不同受體情況應(yīng)用Tam死亡及復(fù)發(fā)減少情況,不同年齡應(yīng)用Tam死亡及復(fù)發(fā)減少情況,減少（%）,ER(+)患者應(yīng)用Tam,,減少（%）,,三苯氧胺(Tamoxifen)的用法：10mg 2次/日 連用5年或2-3年后換AI,三苯氧胺的主要副作用（發(fā)生率10%）： 消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)反應(yīng)、肝功影響、生殖系統(tǒng)：閉經(jīng)、陰

35、道出血、外陰瘙癢。 皮膚：顏面潮紅、皮疹。視神經(jīng)影響，子宮內(nèi)膜增厚。子宮內(nèi)膜癌（十年發(fā)病率1.6-4.0%），血栓性疾病發(fā)生率增高。,托瑞米芬（法樂通）(Toremifene/Fareston),抗雌激素作用是三苯氧胺的四倍擬雌激素作用是三苯氧胺的1/10刺激子宮內(nèi)膜增厚等副作用很小一線有效率：30-50%；二線：0-33%用法：一線 60mg/d 二線:200-240mg/d,內(nèi)分泌治療藥物甲孕酮( 甲地孕酮、甲羥孕酮）

36、作用機(jī)理：為黃體酮的衍生物，大劑量的黃體酮有拮 抗雌激素的作用。常用量：500-1000mg/d副作用：乳房痛、溢乳、閉經(jīng)、子宮頸分泌改變、宮 頸糜爛,體重增加。,芳香化酶抑制劑,芳香化酶抑制劑 抑 制 雄 激 素 芳香化酶 雌激素睪 酮 雌 酮

37、雄烯二酮 雌二酮,,,,刺激乳癌細(xì)胞增殖,,,芳香化酶抑制劑 非甾體類抑制劑 甾體類滅活劑 第一代 氨魯米特Aminoglutethimide 睪內(nèi)酪Testolactone第二代 法屈唑

38、Fadrozole 福美司坦Formestane (蘭他隆） 第三代 阿那曲唑Anastrozole 依西美坦Exemestane

39、 （瑞寧得） 來曲唑 letrozole（氟?。?,,,Toxicity,Specificity,Potency,First generation,Second generation,Third generation,Aminoglutethimide*,Fadrozole4-OHA,AnastrozoleExemestaneFem

40、ara? (letrozole),Development of Aromatase Inhibitors,Rash,etc.,No adrenalinsufficiency,etc.,1,000to10,000,100,1,*No approved indication for breast cancer in the United States.,氨魯米特 開始15天 AG 250mg 2/日 氫化可的

41、松 100mg/日 15天以后 AG 250mg 3-4/日 氫化可的松20mg/日蘭他隆 250mg,肌注，每兩周一次瑞寧得 一天一次，每次1mg弗隆 一天一次，每次2.5mg依西美坦 一天一次，每次２５mg,芳香化酶抑制劑的用法,內(nèi)分泌治療藥物 抑那通、諾雷德 緩?fù)肆鯨HRH-

42、---腦垂體----腎上腺 促性腺激素 睪丸---睪酮----雙氫睪酮（與雄激素受體結(jié)合） 卵巢---雌激素常用量：抑那通 3.75mg 腹壁皮下注射 1/月 諾雷德 3.6mg腹壁皮下注射 1/月

43、 氟他胺（緩?fù)肆?、福至爾） 250mg 3/d,,,,,靶向治療藥物,腫瘤靶向治療藥物靶點(diǎn),EGFR-TKI / McAbVEGFHer-2C-kitCD20多靶點(diǎn),常用藥物,單克隆抗體類：MabThera 美羅華（ Rituximab，利妥昔單抗）Herceptin 赫賽汀（Trastuzumab，妥曲珠單抗）Erbitux 愛必妥、泰欣生（Cetuximab，西妥昔單抗）Panitumumab

44、帕尼單抗 臨床研究中Avastin （ Bevacizumab，貝伐單抗，）小分子化合物：Glivec 格列衛(wèi)（STI571， Imatinib，甲磺酸伊馬替尼）Iressa 易瑞沙（ZD1839， Gefitinib，吉非替尼）Tarceva 特羅凱（OSI-774 ，erlotinib，埃羅替尼）Nexavar 多吉美（Sorafenib，索拉非尼）Sutent 蘇坦 ( Sunitinib,SU11248,蘇尼

45、替尼)Zactima 范得他尼(ZD6474) 臨床研究中Lapatinib(蘭帕替尼)臨床研究中,破骨細(xì)胞抑制劑,,,,雙膦酸鹽的作用機(jī)理,羥磷灰石(固體) 磷酸鈣(液體),強(qiáng)抑制,雙膦酸鹽,,,骨溶解,抑制羥磷灰石溶解,雙膦酸鹽的作用機(jī)理,抑制破骨細(xì)胞活性抑制破骨細(xì)胞前體成熟促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡抑制癌細(xì)胞粘附從而抑制轉(zhuǎn)移,幾種雙膦酸鹽類藥物作用強(qiáng)度比較,雙膦酸鹽的用法

46、 氯屈膦酸鈉 帕米膦酸二鈉 伊班膦酸鈉 唑來膦酸鈉 常用量： 2400mg/d po 60-90mg/月 4mg/月 4mg/月 3-5mg/kg vd d1-5 vd vd

47、 vd,雙膦酸鹽的副作用常見：一過性輕度發(fā)熱、寒戰(zhàn)，一般無臨床癥狀偶見：靜脈滴注局部反應(yīng)，一過性肌肉疼痛， 胃腸道癥狀，低鎂血癥;一過性血磷降低、 出汗、骨痛、血鈣降低等。,鎮(zhèn) 痛 藥,,止 吐 藥,癌癥患者惡心與嘔吐的主要原因：a.藥物：化療藥，止痛藥等。 b.放射治療。c.心理性因素d.液體和電解質(zhì)：高鈣血癥、血容量減少、水中毒e.腎上腺皮質(zhì)功能不全f.腸梗

48、阻、腹膜炎、局部感染、敗血癥e.中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移：腦、腦膜 f.肝轉(zhuǎn)移g.尿毒癥,嘔吐的病理生理改變 反復(fù)、持續(xù)、劇烈的嘔吐肺炎 嘔吐物吸入 賁門撕裂綜合征窒息 進(jìn)食減少 K丟失

49、 胃酸丟失 失水 Na丟失 低鉀 堿中毒 低鈉 細(xì)胞外液H進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 若血漿HCO》腎 細(xì)胞外液減少 失血

50、 HCO最大值，遠(yuǎn)曲 小管中NaHCO增 高，NaCI降低 尿CI明顯下降 腎素血管緊張素分泌

51、 尿HCO增加 醛固酮分泌增加 （尿PH7-8） 尿鈉增加

52、 保 Na

53、 排 K Na/K交換增多