化療的基本知識(shí)及常用的化療新藥-(397)

1、化療的基本知識(shí)及常用的化療新藥,化療的基本知識(shí),化療的目標(biāo)及分類化療適應(yīng)癥(適用、慎用/禁用）化療藥物分類（來(lái)源/化學(xué)結(jié)構(gòu)、增殖動(dòng)力學(xué)）化療藥物的藥理作用機(jī)制多周期給藥、聯(lián)合化療化療不良反應(yīng)化療失敗及耐藥,第一部分,化療的目標(biāo),治愈腫瘤延緩癌腫轉(zhuǎn)移減輕腫瘤癥狀盡量減少毒性反應(yīng),化療的分類,根治性化療輔助化療——根治性手術(shù)后新輔助化療——手術(shù)或放療前姑息性化療研究性化療,慎用或禁用化療（停藥指征）,骨髓造血功能

2、差，白細(xì)胞總數(shù)70歲而腫瘤屬化療效果不肯定者精神病人或完全不能合作治療者貧血、營(yíng)養(yǎng)不良及血漿蛋白低下，一般狀況衰竭者食管、胃腸道有穿孔傾向者妊娠、哺乳婦女不宜使用過敏體質(zhì)患者慎用,化療適應(yīng)癥(適用、慎用/禁用）,,,,,,,,,,1940￣,1970￣,1990￣,腫瘤藥物的發(fā)展,氮 介,1942年,近代惡性腫瘤化療學(xué)形成的起點(diǎn),順鉑、阿霉素,1970年代,腫瘤內(nèi)科治療一個(gè)新的里程碑,紫杉醇類,近年來(lái),作用機(jī)制新穎，最重要的是

3、抑制微管蛋白聚合的的抗癌藥物,,培美曲塞,化療藥物的分類按抗癌藥物的來(lái)源、化學(xué)結(jié)構(gòu)分類按細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)分類,烷化劑氮介、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、白消安 抗代謝藥物甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、環(huán)胞苷、吉西他濱、培美曲塞抗癌抗生素阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素、放線菌素D、表阿霉素、米托蒽醌抗癌植物類長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春新堿、VP-16、伊立替康、紫杉醇、多西他賽激素及內(nèi)分泌藥物潑尼松、已烯雌酚、他

4、莫昔芬、來(lái)曲唑雜類卡鉑、順鉑（鉑類）、去甲斑螯素生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑干擾素、IL-2、香菇多糖、胸腺肽,按抗癌藥物的來(lái)源、化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）? 殺死各時(shí)相的腫瘤細(xì)胞（包括G0期細(xì)胞）? 烷化劑、抗癌抗生素、激素類? 呈劑量依賴性（正相關(guān)）? 大劑量間歇給藥,細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA）?殺傷增殖期（S期、M期）的細(xì)胞，G0期細(xì)胞不敏感?抗代謝藥、抗癌植物藥?給藥時(shí)間依賴性?持續(xù)性輸注、小

5、劑量給藥周期時(shí)相特異藥物 ——藥物選擇性作用于某一個(gè)時(shí)相,按細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)分類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗代謝藥（培美曲塞）,S(2-6h)DNA合成,G2(2-32h)DNA合成后期,M(0.5-2h)有絲分裂期,烷化劑抗癌抗生素,G1(2-?h)DNA合成前期,G0期（靜止期）,長(zhǎng)春堿類藥物,有絲分裂抑制劑,紫杉類（多西他賽）,化療藥物作用各細(xì)胞周期,,,各類抗腫瘤藥殺滅骨髓干細(xì)胞及

6、淋巴瘤細(xì)胞的量效曲線,100,0.1,0.01,1,10,,骨髓干細(xì)胞,,淋巴瘤細(xì)胞,化療藥物的藥理作用機(jī)制,（一）影響核酸（DNA，RNA）生物合成的藥物①阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤等。③抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲。（二）直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物　　烷化劑、絲裂霉

7、素C、博來(lái)霉素等。（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物　　抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅霉素、阿霉素等。,化療藥物的藥理作用機(jī)制,（四）影響蛋白質(zhì)合成的藥物①影響紡錘絲的形成、微管蛋白聚合。 長(zhǎng)春堿類和鬼臼毒素類、紫杉類屬本類藥物。②干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉酯堿。③干擾氨基酸供應(yīng)的藥物 如L-門冬酰胺酶。（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物 　腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素 、

8、雌激素等。,化療藥物的藥理作用機(jī)制,,,,,,培美曲塞,,多西他賽,為什么化療要多周期、聯(lián)合給藥,？,化療藥物多周期治療？ ---化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律,不論總的瘤細(xì)胞負(fù)荷的數(shù)量如何 ,一定量的抗癌藥只能殺滅一定比率、而非固定數(shù)量的瘤細(xì)胞。所以必須反復(fù)多次化療才有可能得到完全緩解。,,,,,,,為何采用聯(lián)合化療？,①不同藥物作用于細(xì)胞周期的不同時(shí)相②腫瘤細(xì)胞的時(shí)相差異 ,單一藥物難以完全殺滅 ③優(yōu)化的多

9、藥組合可能發(fā)揮協(xié)同作用④避免毒性相加的優(yōu)化組合 ,有利于減輕化療毒性 ⑤Goldie Coldman假說提示多種有效藥物聯(lián)合有利于提高療效,化療藥物的不良反應(yīng),,抗癌藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間,WHO對(duì)化療不良反應(yīng)的分類,普遍性毒性：抗癌藥物一般共有的 食欲不振、惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)特殊性毒性：與特定藥物有關(guān) ?長(zhǎng)春新堿：神經(jīng)毒性 ?環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺：尿路刺激癥狀、出血性膀胱炎 ?蒽環(huán)類藥物

10、：心肌毒性 ?博來(lái)霉素：肺毒性 ? L-門冬酰胺酶、博來(lái)霉素、紫杉醇：過敏反應(yīng) ?順鉑：腎毒性、高頻聽力障礙,影響不良反應(yīng)發(fā)生的因素,?化療藥物種類、劑量、應(yīng)用方式?用藥方案（藥物組成、用藥順序）?是否合并放療,?以往治療情況（用藥總量、治療方案數(shù)量、是否接受過放療）?與末次治療的間隔時(shí)間?全身狀況?是否合并其他疾病,治療性因素,患者本身因素,化療藥物與其他藥物間的相互關(guān)系,CTX：環(huán)磷酰胺；MTX：甲氨碟呤；BC

11、UN：卡氮介；5-FU：氟尿嘧啶；6-MP：巰嘌呤；ADM：阿霉素；PCZ：甲基肼；DDP：順鉑,不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),Karnofsky毒性分級(jí),WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0、I、II、III、IV,化療毒副作用及處理,抗腫瘤藥物非血液毒性時(shí)劑量調(diào)整,出現(xiàn)III-IV度毒性,,再次給藥劑量減少25%-50%,,再次減少25%-50%或停藥,調(diào)整劑量后仍導(dǎo)致III-IV度毒性,,抗腫瘤藥物血液毒性時(shí)劑量調(diào)整,,,化療失敗的原因,對(duì)抗癌藥物敏感的腫瘤

12、化療無(wú)效，或治療后復(fù)發(fā)化療方案、給藥劑量、途徑、持續(xù)時(shí)間等治療策略不合理首次治療不徹底沒進(jìn)行有效的減少腫瘤負(fù)荷的手術(shù)和（或）放療癌細(xì)胞進(jìn)入“庇護(hù)所”，如癌細(xì)胞進(jìn)入血腦屏障后，因大多數(shù)抗癌藥物不能或很少透過血腦屏障而使之形成轉(zhuǎn)移組織學(xué)存在著多成分細(xì)胞，化療消滅了敏感細(xì)胞而拒抗腫瘤細(xì)胞卻殘存繁殖癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性—主要根源之一,化療藥物耐藥性的產(chǎn)生原因,癌細(xì)胞膜通透性的改變，化療藥與攜帶物異常結(jié)合使藥物進(jìn)入癌細(xì)胞受阻抗癌活性物質(zhì)

13、分解過程加速，藥物相對(duì)濃度降低有關(guān)酶的減少或活性改變，藥物難以轉(zhuǎn)化成有效成分合成靶酶活力增加，或出現(xiàn)新的染色體而合成新靶酶癌細(xì)胞代謝變化所致的反饋機(jī)制變化癌細(xì)胞中所含修復(fù)酶活力的增加 癌組織血運(yùn)或血供變化，藥物到達(dá)靶組織的濃度降低癌細(xì)胞進(jìn)入庇護(hù)所抗癌藥對(duì)癌細(xì)胞的影響未達(dá)損害下一代細(xì)胞正常增殖或代謝，而產(chǎn)生異常的遺傳信息而致耐藥,常用的化療新藥,第二部分,常用的生物堿類化療藥,?多西他賽（多帕菲）?紫杉醇?長(zhǎng)春瑞賓（復(fù)昔

14、/欣瑞金） - - -影響微管蛋白的聚合、阻礙紡錘絲的形成?伊立替康（億邁林） - - -誘導(dǎo)DNA損傷，阻斷DNA復(fù)制，引起細(xì)胞死亡,多帕菲——多西他塞注射液,光明、希望緣自多帕菲！,聯(lián)合順鉑唯一勝出長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑標(biāo)準(zhǔn)方案, 成為FDA 2003年批準(zhǔn)的肺癌一線新含鉑方案, 并成為NCCN 2005年推薦的肺癌一線治療方案。,含多西他賽的輔助化療方案已經(jīng)成為乳腺癌術(shù)后輔助治療中頗具優(yōu)勢(shì)的方案，給更多的患者帶來(lái)了長(zhǎng)期無(wú)病生存的

15、希望,DCF方案成為晚期胃癌治療新的里程碑，其療效結(jié)果也成為其他新的聯(lián)合化療的比較標(biāo)準(zhǔn),是迄今為止第1個(gè)也是唯一的對(duì)激素耐藥的前列腺癌患者具有明確生存益處的化療藥物，在前列腺癌的治療和研究中具有里程碑意義。,多帕菲臨床推薦,以多帕菲為基礎(chǔ)的化療方案，可作為淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的首選多帕菲聯(lián)合蒽環(huán)類，可作為一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的聯(lián)合化療方案多帕菲與順鉑聯(lián)合，是一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的理想方案在蒽環(huán)類治療失敗

16、或耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，多帕菲作為二線用藥，療效確切以鉑類為基礎(chǔ)化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中，多帕菲仍為活性很高的單藥多帕菲與卡培他濱聯(lián)合，可作為二線治療晚期乳腺癌的首選多帕菲尚適合卵巢癌、胃腸道癌、頭頸部癌等的治療,多西他賽的不良反應(yīng)與禁忌癥,骨髓抑制：主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允侵行粤＜?xì)胞減少，呈劑量依賴性過敏反應(yīng)體液潴留和水腫胃腸道反應(yīng)：腹瀉、惡心、嘔吐注：其不良反應(yīng)皆常見，且容易處理,,預(yù)防使用地塞米松,一、不

17、良反應(yīng),二、禁忌癥,1、對(duì)多西他賽或吐溫-80有嚴(yán)重過敏史的病人；2、白細(xì)胞數(shù)目小于1500/mm³的病人；3、肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的病人。,以下患者禁用,欣爾金——紫杉醇注射液,廣譜抗腫瘤活性，對(duì)多種人癌細(xì)胞有顯著抑制作用,適應(yīng)癥：卵巢癌、乳腺癌、NSCLC、惡性黑色素瘤等常用劑量：135-175mg/m2是首個(gè)第一代紫杉類抗癌藥物，是非小細(xì)胞肺癌、晚期卵巢癌、乳腺癌輔助治療的一線治療藥物。該藥于1992年獲得FDA

18、批準(zhǔn)在美國(guó)上市。 “紫杉醇＋順鉑”為標(biāo)準(zhǔn)方案非小細(xì)胞肺癌的一線治療。紫杉醇是上世紀(jì)90年代國(guó)際上廣泛認(rèn)同的、突破性的抗癌藥物，在抗腫瘤藥物中市場(chǎng)份額占首位，至1999年，其年銷售額已達(dá)10億美元。目前廠家較多，泰素為代表,紫杉醇的作用機(jī)制和臨床推薦,作用機(jī)制,誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制細(xì)胞有絲分裂和增殖誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡增強(qiáng)機(jī)體免疫力,臨床推薦,1、難治性卵巢癌的首選用藥2、乳腺癌現(xiàn)行治療的一線方案3、非小細(xì)胞肺癌的一線治

19、療用藥4、其他敏感的惡性腫瘤化療用藥（頭頸部腫瘤、消化道腫 瘤等）,紫杉醇不良反應(yīng),骨髓抑制：為劑量限制性毒性，呈時(shí)間依賴性，IV度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為47%，延長(zhǎng)輸注時(shí)間可增加其骨髓毒性過敏反應(yīng)：40%，為劑量非依賴性毒性神經(jīng)毒性：60%，與順鉑聯(lián)用尤為突出心血管毒性：限制了其在乳腺癌等方面的應(yīng)用骨關(guān)節(jié)和肌肉疼痛：35%，在接受G-CSF治療的患者中更為常見胃腸道反應(yīng)肝臟毒性脫發(fā)：較嚴(yán)重，80%,紫杉醇

20、,過敏反應(yīng)和骨髓抑制嚴(yán)重，會(huì)導(dǎo)致治療的不連續(xù)心臟毒性不好處理，需進(jìn)行心臟監(jiān)護(hù)注射器要求與順鉑、蒽環(huán)類等藥物聯(lián)用易增加毒性延長(zhǎng)輸注時(shí)間增加骨髓毒性、縮短輸注時(shí)間增加神經(jīng)毒性有些相關(guān)副反應(yīng)不好處理（神經(jīng)毒性、肝臟毒性、脫發(fā)等）,復(fù)昔——酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液,新一代長(zhǎng)春花生物堿,適應(yīng)癥：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、食管癌常用劑量：只能靜脈給藥，短時(shí)間沖入 單藥25-30mg/m2 聯(lián)合用藥20-

21、25mg/m21990年批準(zhǔn)上市，是治療NSCLC和乳腺癌最有效的藥物之一諾維本為代表,長(zhǎng)春瑞濱的作用機(jī)制,長(zhǎng)春瑞濱主要作用于腫瘤細(xì)胞G2期（DNA合成后期），屬細(xì)胞周期特異性藥物。G2期主要是合成紡錘體蛋白，紡錘體蛋白的基本結(jié)構(gòu)是微管，微管由微管蛋白聚合而成。微管有兩組：有絲分裂微管和軸突微管. 長(zhǎng)春瑞濱可以阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管的解聚，使腫瘤細(xì)胞的分裂增殖停止于有絲分裂中期，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。,長(zhǎng)

22、春瑞濱不良反應(yīng),血液學(xué)毒性：為劑量限制性毒性，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞降低常見局部刺激及靜脈炎：外滲引起組織壞死、潰瘍、蜂窩組織炎神經(jīng)毒性胃腸道反應(yīng)呼吸道毒性：呼吸困難、支氣管痙攣脫發(fā)：中度、進(jìn)行性肝臟毒性：嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)肝壞死,長(zhǎng)春瑞濱,常用于NSCLC、乳腺癌不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，且難以處理治療過程中必須在嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行在進(jìn)行包括肝臟放療時(shí)禁用局部刺激嚴(yán)重，注射帶來(lái)不便可誘發(fā)突變嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床使用受到限制,

23、億邁林——鹽酸伊立替康注射液,,FDA繼5-FU以來(lái)，唯一批準(zhǔn)用于晚期大腸癌的一線治療的化療藥 為晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供更好的臨床效益,美國(guó)批準(zhǔn)適應(yīng)癥：晚期大腸癌的一、二線治療日本批準(zhǔn)適應(yīng)癥：肺癌、宮頸癌、卵巢癌、皮膚癌、非霍杰金氏淋巴瘤。中國(guó)批準(zhǔn)適應(yīng)癥：本品適用于晚期大腸癌患者的治療:與5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者；作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療

24、失敗的患者。,億邁林的作用機(jī)制,伊立替康為拓?fù)洚悩?gòu)酶I（topoI）的抑制劑，可特異性地與topoI結(jié)合，使形成的DNA-topoI的復(fù)合物僵化，topoI不能從DNA上解離下來(lái)，最終引起DNA雙螺旋斷裂而導(dǎo)致細(xì)胞死亡,億邁林的特點(diǎn),全新拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑治療晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，臨床效益更出色。毒性小，抗瘤譜廣，細(xì)胞周期特異性（S期）藥物。不良反應(yīng)可預(yù)見，易于處理并可控制還可用于治療肺癌、婦科腫瘤等。品質(zhì)可靠，有效治療的信心

25、保證劑型先進(jìn)，價(jià)格合理。,伊立替康的使用方案,日本:100mg/m2，加生理鹽水或5%葡萄糖水500ml，靜滴90分鐘，每周一次，連續(xù)3周，休息一周。美國(guó)： 100mg/m2，加生理鹽水或5%葡萄糖水500ml，靜滴90分鐘，每周一次，連續(xù)4周，休息二周。 歐洲：350mg/m2，加生理鹽水或5%葡萄糖水250ml，靜滴30分鐘，每3周一次。我國(guó)：參照日本、美國(guó)用法，采用歐洲用法，劑量調(diào)整為300mg/m2。CPT-11抗腫

26、瘤活性具有療程依賴性，同樣總劑量分次給予優(yōu)于一次給藥，每周給藥優(yōu)于每月給藥。,常用的抗代謝腫瘤藥物,?吉西他濱?培美曲塞?卡莫氟?替加氟---影響核酸（DNA，RNA）的生物合成,譽(yù)捷——注射用鹽酸吉西他濱,適應(yīng)癥： 可作為胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌的一線化療藥 也可用于膀胱癌、前列腺癌、宮頸癌、晚期纖維肉瘤、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部癌、晚期肝癌、晚期胃癌、晚期膽管癌和非霍奇金淋巴瘤等的化療

27、。,心感病人 輕松化療,代表藥物：譽(yù)捷、健擇、澤菲,吉西他濱的作用機(jī)理,細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期細(xì)胞（DNA合成期），在一定的條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展。,吉西他濱的產(chǎn)品特點(diǎn),安全性高、療效肯定顯著延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）顯著延長(zhǎng)病人中位生存期和1-2年生存率病人綜合治療費(fèi)用低譽(yù)捷的副作用發(fā)生率低，程度輕,吉西他濱的療效評(píng)價(jià),1、含吉西他濱的方案，療程為3-4個(gè)月，短于含紫杉醇方案，縮短了療程，減輕了病人的

28、痛苦2、中位生存期、1年生存率、2年生存率均優(yōu)于含紫杉醇方案，療效肯定，安全性好。3、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為4.5個(gè)月，明顯高于含紫杉醇方案和其他方案。4、患者的顯著臨床緩解率達(dá)到60.3%，患者的臨床獲益率為89.5%，TTP為172天，中位生存時(shí)間約為235天；10.5%的患者出現(xiàn)血小板減少癥，但無(wú)出血傾向。,吉西他濱的不良反應(yīng),吉西他濱副作用總體評(píng)價(jià)是良好的，用三“可”一“少”總結(jié)：可預(yù)測(cè)、可控制、可自升、少出血,即使是發(fā)

29、生率較高的骨髓抑制如中性粒細(xì)胞減少，其WHO標(biāo)準(zhǔn)的III、IV級(jí)的總發(fā)生率也低于30%。,使用吉西他濱應(yīng)注意的事項(xiàng),僅0.9%NaCl注射用水允許作為溶解劑藥物濃度不得超過40mg/ml每次滴注時(shí)間為30--60分鐘配置好的譽(yù)捷® 溶液貯存于15～30℃，在24小時(shí)內(nèi)使用，未用完部分要丟棄不得冷藏，以防結(jié)晶析出,每次使用前，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測(cè)，并參照下表相應(yīng)調(diào)整劑量,中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)血小板數(shù)總劑量(&

30、#215;106/L) (×106/L) (％)>1,000 and >100,000100500~1,000or50,000~100,00075<500or<50,000 停用,賽珍——注射用培美曲賽二鈉,突破堅(jiān)冰 彰顯鋒芒 ——抗葉酸化療藥物新突破,非鱗性非小細(xì)胞肺癌的治療新突破一線治療非磷性非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于吉西他濱二線治療非磷性非

31、小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于多西他賽,培美曲塞(賽珍)的藥理作用,獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制 --高效抑制三個(gè)葉酸依賴性酶，抑制葉酸代謝葉酸與核苷酸的合成有密切關(guān)系，葉酸在體內(nèi)必須轉(zhuǎn)變成四氫葉酸(FH4)才有生理活性，四氫葉酸在體內(nèi)嘌呤和嘧啶的合成上起重要作用。當(dāng)體內(nèi)缺乏葉酸時(shí)，核苷酸特別是胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成減少，從而阻礙了DNA、RNA的合成。培美曲塞通過多靶點(diǎn)抑制三個(gè)關(guān)鍵酶的活性,使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物

32、合成受到抑制，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖。,,TS：胸苷酸合成酶 DHFR：二氫葉酸還原酶 GARFT：甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶,--高效多靶點(diǎn)抑制三個(gè)葉酸依賴性酶,體內(nèi)轉(zhuǎn)換過程,培美曲塞(賽珍),培美曲塞與多西他賽有效率相似，但副反應(yīng)較多西他賽要輕，大大提高了患者的生活質(zhì)量培美曲塞在晚期乳腺癌患者中有顯著的抗瘤活性不受既往治療的影響，包括紫杉類、氟尿嘧啶和內(nèi)分泌、蒽環(huán)類治療獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制，突破性的新一代抗代謝

33、化療藥物廣譜抗癌、療效卓越，安全可靠，使用簡(jiǎn)便,培美曲塞(賽珍),第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)聯(lián)合順鉑一線治療不能手術(shù)切除的惡性胸膜間皮瘤（2004年2月5日）FDA批準(zhǔn)以快速審批途徑作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物（2004年8月19日）FDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌（2008年9月26日）FDA批準(zhǔn)培美曲塞用于非小細(xì)胞肺癌的維持治療（2009年7月2日）,2009年ASCO培美曲塞重要研究成果

34、,1、JMEN研究：維持治療獲歷史性突破， 顯著延長(zhǎng)總生存期 非小細(xì)胞肺癌：13.4月：10.6月； 非鱗癌：15.5月：10.3月）， 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低40%； 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降21%。 這標(biāo)志者腫瘤學(xué)界找到了突破含鉑一線化療平臺(tái)的新選擇。,2009年ASCO培美曲塞重要研究成果,2、JMDB研究： 針對(duì)亞洲人群，結(jié)果證實(shí)培美曲塞一

35、線治療肺腺癌和大細(xì)胞肺癌療效顯著，與含吉西他濱相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。 非鱗癌OS：PC組21.2月:GC組17.7月 ORR(客觀緩解率)：PC組46.5%:GC組17.1 % 結(jié)論:對(duì)于于肺腺癌和大細(xì)胞肺癌患者，一線化療可優(yōu)先選擇賽珍聯(lián)合順鉑方案。,方克——替加氟注射液,消化道惡性腫瘤最有效的化療藥 ——廣泛應(yīng)用于消化道惡性腫瘤的治療,適應(yīng)癥：胃腸腫瘤、肝膽腫瘤、乳腺癌、大

36、腸癌、食管/賁門癌、頭頸部癌。,用法用量：?jiǎn)嗡幊扇艘蝗談┝?00~1000mg或按體重一次15~20mg/kg，溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液500ml中，一日1次靜滴，總量20~40g為為一療程。也可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用。,,,方克,5%葡萄糖 或生理鹽水,,方 克,P450酶,四氫呋喃,5-FU,,胸腺嘧啶核苷合成酶（-）,脫氧嘧啶核苷,胸腺嘧啶核苷,RNA（-）,DNA（-

37、）,,,,,,,,,,,,,TP酶,方克抗腫瘤機(jī)理,方克的特點(diǎn)： ＊化療指數(shù)比5-FU高2倍 ＊ 體內(nèi)緩慢代謝、血藥濃度平穩(wěn) ＊毒副作用僅為5-FU的1/4～1/7 ＊維持有效濃度長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)以上,方克與5-Fu毒副作用比較,無(wú)靜脈炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎發(fā)生口腔及粘膜潰瘍發(fā)生率低腹瀉發(fā)生率明顯低于5-Fu,孚貝——卡莫氟片,新一代5-FU衍生物 腫瘤化療口服制劑,適應(yīng)癥：主要用于治療胃癌、食管癌、結(jié)直腸

38、癌、乳腺癌、肺腺癌、肝癌、頭頸部癌及婦科腫瘤等。作為放療增敏劑有顯效。,第三代氟尿嘧啶類抗代謝抗腫瘤藥物 國(guó)家二類新藥 國(guó)內(nèi)獨(dú)家生產(chǎn)國(guó)家抗癌藥科研與生產(chǎn)基地GMP認(rèn)證企業(yè),卡莫氟片的產(chǎn)品特點(diǎn),非肝臟代謝依賴性血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)抗瘤譜廣，治療指數(shù)高與5-FU和FT-207無(wú)交叉耐藥性骨髓抑制、胃腸不適等副作用輕微,卡莫氟的推薦化療方案,單藥化療 主要用于術(shù)后輔助化療、不能耐受聯(lián)合化療及中晚期患者,常用的鉑

39、類抗腫瘤藥,?卡鉑?奈達(dá)鉑?奧沙利鉑---與DNA結(jié)合抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細(xì)胞增殖而起到抗癌作用,波貝——卡鉑注射液,更方便的臨床選擇劑型,適應(yīng)癥 主要適用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸癌、頭頸部鱗癌，亦可用于非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、胸膜間皮瘤、子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌等。,卡鉑注射液的產(chǎn)品特點(diǎn),波貝抗瘤譜廣、療效高波貝聯(lián)合紫杉醇可提高對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果波貝聯(lián)合環(huán)磷酰胺可提高對(duì)晚期卵巢癌的治療效果

40、波貝腹腔化療可提高腹膜腫瘤組織內(nèi)濃度，對(duì)殺滅亞臨床病灶、控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移、提高治愈性手術(shù)切除率具有重要意義按Calvert公式計(jì)算卡鉑給藥劑量可提高對(duì)患者個(gè)體治療的針對(duì)性，既保證有足夠的治療劑量，又避免產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制。,Calvert公示：卡鉑總計(jì)量（mg）=指標(biāo)AUC*(GFE+25),注射用奧沙利鉑（辰雅/齊沙/奧正南）,適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌、卵巢癌、胃癌、NSCLC、頭頸部癌常用劑量： 100-130mg/m2 奧沙利鉑是繼順

41、鉑、卡鉑之后的第三代新型鉑類抗腫瘤化合物，1998年被批準(zhǔn)為治療結(jié)直腸癌的一線藥物；,結(jié)直腸癌輔助化療新突破,注射用奧沙利鉑（辰雅/齊沙/奧正南）,抗瘤譜廣，耐受性良好，2002年FDA批準(zhǔn)的“奧沙利鉑＋5－氟脲嘧啶＋亞葉酸”治療結(jié)直腸癌聯(lián)合方案，2004年，該產(chǎn)品成為“重磅炸彈級(jí)”藥物，全球銷售額超過15億美元。我國(guó)奧沙利鉑市場(chǎng)增勢(shì)強(qiáng)勁。從2004年第二季度到2005年第一季度，該藥連續(xù)四個(gè)季度進(jìn)入我國(guó)銷售額排名的前30位，其快速發(fā)

42、展之勢(shì)銳不可擋。樂沙定、艾恒為代表,奧沙利鉑的產(chǎn)品特點(diǎn),新一代鉑類抗癌藥物唯一一個(gè)被歐盟和美國(guó)批準(zhǔn)用于結(jié)腸癌輔助化療的新藥結(jié)直腸癌輔助化療的新標(biāo)準(zhǔn)使用安全，不良反應(yīng)低，血液系統(tǒng)毒性輕微聯(lián)合其他抗腫瘤藥物組成的化療方案療效確切，耐受性良好,奧沙利鉑的推薦治療方案,1、結(jié)直腸癌治療方案（FOLFX4方案）,2、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌治療方案（FOLFX6方案）,奧沙利鉑的推薦治療方案,3、晚期卵巢癌治療方案（OOG方案）,4、胰腺癌治療

43、方案（GEMOX方案）,奧沙利鉑的推薦治療方案,5、乳腺癌治療方案（單藥）,6、非小細(xì)胞肺癌治療方案,奧沙利鉑,與順鉑無(wú)交叉耐藥；對(duì)5-FU治療無(wú)效的大腸癌患者，對(duì)鉑耐藥者仍有效與5-FU聯(lián)用具有協(xié)同作用不能用生理鹽水稀釋，禁與堿性藥物或溶液配伍，禁與鋁制品接觸無(wú)NO1代鉑類的腎毒性，無(wú)NO2代鉑類的嚴(yán)重骨髓抑制，神經(jīng)毒性是主要毒性有時(shí)辰關(guān)系，夜間用藥毒性低,魯貝——注射用奈達(dá)鉑,廣譜/高效/安全,適用癥： 主要用于

44、頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、子宮頸癌、卵巢癌、睪丸癌等實(shí)體瘤，也可用于口腔癌、食管癌、子宮頸癌和膀胱癌的放療增敏,用法用量：臨用前，用生理鹽水溶解后，再稀釋至500ml，靜脈滴注，滴注時(shí)間不應(yīng)少于1小時(shí)，滴完后需繼續(xù)點(diǎn)滴輸液1000ml以上。推薦劑量為每次給藥80~100mg/m²，每療程給藥一次，間隔3~4周后方可進(jìn)行下一個(gè)療程。,奈達(dá)鉑的產(chǎn)品特點(diǎn),1、抗瘤譜廣，治療指數(shù)高。 奈達(dá)鉑對(duì)非小細(xì)胞肺癌

45、、小細(xì)胞肺癌、食管癌、頭頸部癌皆有效；奈達(dá)鉑對(duì)有化療史和有鉑類化療史的病例同樣有效。與順鉑比較：化療方案中療效可替代順鉑，且不良反應(yīng)較順鉑輕 2、毒副作用小，提高用藥安全性，提升患者生活質(zhì)量 胃腸道反應(yīng)較輕，無(wú)需預(yù)防性給予止吐劑 腎毒性較輕

46、，無(wú)需水化利尿；肝腎功能損害輕微，為一過性，可自行恢復(fù) 限制性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少，可加以控制3、 使用方便，聯(lián)合化療用藥廣泛，提高放療敏感度4、與其他鉑類制劑無(wú)完全交叉耐藥性,奈達(dá)鉑的不良反應(yīng),本品主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、血色素減少；其他較常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲不振等消化道癥狀及肝腎功能異常、耳神經(jīng)毒性、脫發(fā)等。,常用的核酸類似物抗腫瘤藥,?氟達(dá)拉濱---通過干擾DNA

47、復(fù)制，縮短已有的白血病細(xì)胞存活期，從而達(dá)到抑制白血病細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。,注射用磷酸氟達(dá)拉濱,適應(yīng)癥：1.治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病（一線）2.治療晚期低級(jí)別非何杰金氏淋巴瘤，惰性淋巴瘤及非清髓造血干細(xì)胞移植的預(yù)處理3.治療進(jìn)展型原發(fā)性巨球蛋白血癥，急性髓性白血病用法用量：25mg/m² d1~5，28天為一個(gè)周期，每個(gè)小瓶用2ml注射用水配制，使配制的溶液中含有25mg/ml氟達(dá)拉濱。腎功能不全者劑量應(yīng)減半。若肌酐清除率