化療藥的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)

1、化療藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì),,什么叫化療,化學(xué)藥物治療：是一種利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化的一種治療方式?；熕幬铮横槍?duì)增殖活躍的細(xì)胞；人體內(nèi)有哪些增殖活躍的細(xì)胞？,2,,化療藥物的作用特點(diǎn),在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)： 損傷機(jī)體代謝旺盛的器官組織 損害解毒排泄器官 有些藥物選擇性的損傷某一特定的組織或器官,3,,化療常見(jiàn)不良反應(yīng),消化系統(tǒng)：惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害；血液系統(tǒng)：骨髓抑制；

2、心血管系統(tǒng)：心臟毒性、靜脈炎；泌尿系統(tǒng)：腎功能損害、膀胱炎；神經(jīng)系統(tǒng)毒性：腸麻痹、四肢末端麻木；其他：粘膜炎、過(guò)敏、脫發(fā)等,4,,癌癥患者對(duì)化療的擔(dān)憂：,患者擔(dān)憂程度,不能正確的認(rèn)識(shí)化療的有益性害怕和擔(dān)心身體不能耐受化療的毒副作用,,10%~20%需要化療的患者拒絕,,5,,,,,嘔吐嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和治療依從性,6,,化療導(dǎo)致的惡心嘔吐分為三類： 急性 延

3、遲性 預(yù)期性,7,,化療藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分４個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí),8,,CINV的其它高危險(xiǎn)因素,年齡 男性少量飲酒史（History of light alcohol use） 既往使用化療藥物出現(xiàn)過(guò)嘔吐 其他危險(xiǎn)因素精神病史 妊娠反應(yīng)：惡心嘔吐焦慮史,ASHP. Am J Health Syst Pharm. 1999:56:729-764; Balfour and Goa. Drugs. 1997:54:273-298.,9,

4、,CINV相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)分類,*Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grélot L Drugs 2000;60:533–546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:1790–1796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055–G1060.,

5、10,,不同階段CINV與不同神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān),11,,止吐藥物分類,5-羥色胺拮抗劑NK1 R拮抗劑多巴胺拮抗劑吩噻嗪類(異丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮類(氟哌啶醇)甲氧氯普胺皮質(zhì)激素苯二氮卓類(勞拉西泮)：皮質(zhì)機(jī)制大麻酚類(屈大麻酚,大麻隆)抗阻胺藥：止吐和對(duì)抗多巴胺受體拮抗劑的張力障礙作用草藥：姜、薄荷,12,,止吐藥物的發(fā)展歷史,,,13,,5-HT3受體拮抗劑的研發(fā)成功:止吐革命性進(jìn)步,14,,第一代5-HT3RA與

6、第二代比較,第二代相當(dāng)或優(yōu)于第一代,嘔吐全程控制,,,,,第二代優(yōu)于第一代,急性嘔吐,延遲性嘔吐,惡心程度,15,,CINV治療策略的發(fā)展,16,,,17,,18,,,2015年,,NK1受體拮抗劑,高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療的藥物預(yù)防,5-HT3 R拮抗劑,地 塞米 松,勞 拉西 泮,125mg po115mg iv,8/5/100/0.5/0.25mg,12mg,0.5-2mgq4-6h,80mg po,80mg po,

7、8mg,8mg,8mg,0.5-2mgq4-6h,0.5-2mgq4-6h,0.5-2mgq4-6h,第1天 第2天 第3天 第4天,19,,預(yù)期性嘔吐的預(yù)防,最有效的治療方法是在每個(gè)抗腫瘤治療周期中使用最佳止吐方案來(lái)阻止它的發(fā)生；行為療法：催眠和誘導(dǎo)聯(lián)想；系統(tǒng)脫敏法；抗焦慮藥勞拉西半和阿普唑侖常與止吐藥聯(lián)合應(yīng)用。,20,,止吐藥物不良反應(yīng)處理,,最常見(jiàn)為便秘，便秘會(huì)加重嘔心嘔吐，重在預(yù)防及

8、處理及時(shí),21,,小 結(jié),CINV的發(fā)生影響患者的生存期及生活質(zhì)量預(yù)防重于治療聯(lián)合規(guī)范用藥優(yōu)于單藥個(gè)體化用藥是獲得療效的保證,22,,血液系統(tǒng)毒性：骨髓抑制,常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，約占90%臨床表現(xiàn)白細(xì)胞減少 (最為常見(jiàn))多在用藥后第2天開(kāi)始，7-10天降至最低血小板減少貧血,《腫瘤學(xué)》周彩存等主編. 同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版.,23,,骨髓抑制較明顯的藥物有：多烯紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、亞硝脲類、

9、白消安、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑 、氟尿嘧啶、博來(lái)霉素、替尼泊苷、長(zhǎng)春地辛、拓?fù)涮婵?、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉賓等。,血液系統(tǒng)毒性,血液成分的半衰期： RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours） 慢、少 快、多分級(jí)：CTC-AE 4.0版,,25,,骨髓抑制：

10、中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少引起白細(xì)胞減少癥(白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4000/mL)1同時(shí)存在免疫功能抑制2中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱1嚴(yán)重的并發(fā)癥診斷：中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，排除癌性發(fā)熱可并發(fā)重度感染，甚至死亡常見(jiàn)并發(fā)感染：肺炎、敗血癥、腹膜炎死亡率：4%-21%,1《肺癌診斷治療學(xué)》石遠(yuǎn)凱主編. 人民衛(wèi)生出版社 2008年7月第一版.2《腫瘤規(guī)范化診療指南》于世英主編. 華中科技大學(xué)出版社 2009年7月第一版,26,,,

11、中性粒細(xì)胞減少的處理方法,口服升白藥為主如利血生、鯊肝醇等,白細(xì)胞計(jì)數(shù) ×109/L,< 3.0×109/L,<1.0×109/L,3.0×109/L-4.0×109/L,皮下注射粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落刺激因子,使用升白藥外，可給予成分輸血，如白細(xì)胞,《腫瘤規(guī)范化診療指南》于世英主編. 華中科技大學(xué)出版社 2009年7月第一版,27,,發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的治療,CSF(G

12、-CSF和GM-CSF)的使用規(guī)則初次化療者原則上不預(yù)防性應(yīng)用CSF，出現(xiàn)概率超過(guò)40%可考慮初次化療中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少并延遲化療進(jìn)行，下周期化療時(shí)可預(yù)防性使用CSF建議化療后1-3天內(nèi)（通常為48小時(shí)后）開(kāi)始給予G-CSF劑量5ug/kg，皮下注射，至中性粒細(xì)胞恢復(fù)/接近正常水平不推薦常規(guī)使用CFS來(lái)提高化療藥物劑量針對(duì)病原體治療 臨床指南建議，白細(xì)胞減少性發(fā)熱患者開(kāi)始發(fā)熱時(shí)，使用廣譜抗菌藥物,《腫瘤規(guī)范化

13、診療指南》于世英主編. 華中科技大學(xué)出版社 2009年7月第一版,28,,發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的治療,CSF(G-CSF和GM-CSF)的使用規(guī)則初次化療者原則上不預(yù)防性應(yīng)用CSF，出現(xiàn)概率超過(guò)40%可考慮初次化療中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少并延遲化療進(jìn)行，下周期化療時(shí)可預(yù)防性使用CSF建議化療后1-3天內(nèi)（通常為48小時(shí)后）開(kāi)始給予G-CSF劑量5ug/kg，皮下注射，至中性粒細(xì)胞恢復(fù)/接近正常水平不推薦常規(guī)使用CFS來(lái)提高化

14、療藥物劑量針對(duì)病原體治療 臨床指南建議，白細(xì)胞減少性發(fā)熱患者開(kāi)始發(fā)熱時(shí)，使用廣譜抗菌藥物,《腫瘤規(guī)范化診療指南》于世英主編. 華中科技大學(xué)出版社 2009年7月第一版,29,,骨髓抑制：血小板減少,血小板減少為劑量限制性毒性的藥物主要有：卡鉑、洛鉑、吉西他濱、亞硝脲類等絲裂霉素反復(fù)應(yīng)用時(shí)?？芍谅匝“鍦p少。,,《肺癌診斷治療學(xué)》石遠(yuǎn)凱主編. 人民衛(wèi)生出版社 2008年7月第一版.,30,,骨髓抑制：血小板減少,導(dǎo)致自發(fā)性

15、出血外周血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，引起皮膚或黏膜出血外周血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，有自發(fā)性出血可能治療方法：血小板成分輸血細(xì)胞因子IL-11：多效造血因子，誘導(dǎo)早期祖細(xì)胞分化TPO：調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞，分裂形成有功能的血小板,,《肺癌診斷治療學(xué)》石遠(yuǎn)凱主編. 人民衛(wèi)生出版社 2008年7月第一版.,31,,骨髓抑制：貧血,貧血的治療,促紅細(xì)胞生成素(EPO),輸血,《腫瘤規(guī)范化診療指南》于

16、世英主編. 華中科技大學(xué)出版社 2009年7月第一版,32,,小 結(jié),根據(jù)外周血象進(jìn)行藥物劑量調(diào)整一般化療前后及過(guò)程中需監(jiān)測(cè)外周血像變化必要時(shí)調(diào)整藥物劑量提升血象貧血明顯，可使用促紅細(xì)胞生成素皮下注射血小板減少可使用白細(xì)胞介素-II或輸注血小板防止感染白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L時(shí)應(yīng)積極預(yù)防感染，<1.0×109/L時(shí)，應(yīng)無(wú)菌隔離已經(jīng)出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀時(shí)，應(yīng)使用抗生素防止出血：有出

17、血傾向者應(yīng)給予止血藥,《腫瘤學(xué)》周彩存等主編. 同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版.,33,,心臟毒性,藥物：蒽環(huán)類、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU 心臟毒性表現(xiàn)：S-T段下移、QRS波下降，VEF下降、各種心律失常、心肌病、心包炎等監(jiān)測(cè)心電圖及心臟超聲：LVEF≤50%或較基線時(shí)≤15%時(shí)停藥,34,,蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量,Barry E, Alvarez JA, Scully RE,et al. Anthra

18、cycline-induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and management[J]. Pharmacother. 2007, 8:1039-1058.,減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略,肝臟毒性,損傷機(jī)制：肝細(xì)胞直接損傷壞死（大多數(shù)化療藥）肝纖維化（MTX）肝靜脈閉塞（5-Fu、大劑量化療、移植）臨床表現(xiàn)：乏力惡心厭食血清酶學(xué)的改變

19、B超或CT：肝顆粒增粗、脂肪變、肝硬化嚴(yán)重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性腦病等,37,,肝臟毒性,與其他原因引起的肝損傷相區(qū)別腫瘤直接的影響（肝轉(zhuǎn)移、門脈癌栓）既往肝?。ǜ窝住⒏斡不┤頎顩r（營(yíng)養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、貧血、發(fā)熱、感染等）抗腫瘤藥物的調(diào)整（一般認(rèn)為） ≤2倍正常值：正常使用≥5倍正常值：停用之間：減量使用,38,,肝臟毒性,保肝藥物的使用傳統(tǒng)藥物：WitC、肝泰樂(lè)還原型谷胱甘肽

20、異甘草酸鎂復(fù)方甘草酸苷多烯磷脂酰膽堿復(fù)合輔酶糖皮質(zhì)激素 等等,39,,腎臟毒性,損傷機(jī)制：直接損傷腎小球及腎小管細(xì)胞腫瘤溶解綜合征尿酸性腎病綜合征臨床表現(xiàn)：乏力惡心厭食、少尿無(wú)尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐異常高血鉀、高尿酸、高磷酸、低鈣血癥B超或CT：腎積水、尿路閉塞嚴(yán)重者：腎病綜合征、尿毒癥,40,,腎臟毒性,引起腎毒性的藥物：DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等

21、對(duì)策：當(dāng)DDP ≥60mg/Day時(shí)水化≥2500~3000ml/Day利尿：應(yīng)用HD-DDP前后6小時(shí) —尿量150~200ml/h 以后2~3天—尿量100ml/h細(xì)胞保護(hù)劑：氨磷汀、硫代硫酸鈉等IFO、CTX —美司鈉,41,,神經(jīng)毒性,引起神經(jīng)毒性的藥物：MTX：鞘內(nèi)注射—腦脊髓膜炎、脊髓病5-Fu：小腦損傷VCR：末梢神經(jīng)損傷，VLB、VDS、NV

22、BDDP：聽(tīng)力障礙、腱反射低下OXA：外周感覺(jué)減退或異常PTX：175mg/m2開(kāi)始出現(xiàn)、250mg/m2 70%DTX：累積劑量≥ 400mg/m2，嚴(yán)重神經(jīng)毒性,42,,神經(jīng)毒性,對(duì)策：促進(jìn)排泄：水化、利尿注意用藥劑量，嚴(yán)格控制累積劑量藥物保護(hù)：B族Wit、還原性谷胱甘肽 氨磷汀 鈣-鎂離子,43,,粘膜炎,抗代謝類藥物：MTX、5-Fu多見(jiàn)給藥后2~10天出現(xiàn)化

23、療藥直接損傷、WBC↓感染引起WHO分級(jí)：Ⅰ-紅斑；Ⅱ-孤立潰瘍；Ⅲ-融合潰瘍；Ⅳ-出血性潰瘍,44,,粘膜炎防治,減少至粘膜的化療藥量： 冷卻↓ 50%；別嘌醇漱口↓2/3調(diào)整上皮細(xì)胞的增殖： G-CSF、WinE 重組人表皮生長(zhǎng)因子（金因肽）減輕癥狀： 冷卻、利多卡因/地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染,45,,其他毒性,肺毒性：CTX、IFO、BLM、CPT-11內(nèi)分泌毒性：激素水平下降；