acei機制之我見ppt課件

1、ACEI機制之我見,吳平生南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院,,1. Perico Int J Clin Pract Suppl 111; 14,對RAAS的傳統(tǒng)認識,緩激肽釋放,血管擴張NO生成凋亡激肽釋放,RAAS中血管緊張素Ⅱ和醛固酮是發(fā)揮生物作用的效應分子,血管緊張素Ⅱ,是強大的血管收縮物質(zhì)（僅次于內(nèi)皮素）是強大的促細胞增殖物質(zhì)（通常在血壓升高前引起血管和心肌肥厚）是重要的生理物質(zhì)（生長發(fā)育、水電平衡等生理功能的必需物）等,醛固

2、酮,保鈉排鉀，水鈉儲留促細胞增殖反射性抑制腎素分泌等,Plasma Renin Activity Levels in Hypertensive Persons:(10.1016/j.amjhyper.2003.08.015,ESH/ESC 2013 RASI藥物優(yōu)先適用的情況,這些與血壓高/細胞增殖有關常見的合并癥,8 .G. Mancia et al.Journal of Hypertension 2013;31:1281-13

3、57,左心室肥厚微量白蛋白尿腎功能不全既往卒中既往心肌梗死,心衰預防房顫ESRD/蛋白尿代謝綜合征糖尿病,RASI對血管收縮和細胞增殖的靶點,應用ACEI之后,血管緊張素原,血管緊張素 I,,腎素,血管緊張素 II,,ACEI,,,AT3,AT1,AT2,,ACE,Lee et al. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE

4、inhibitor therapy: a longitudinal study. European Journal of Heart Failure 1 1999 401]406,卡托普利導致AngII逃逸,,,,血管緊張素原,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素Ⅱ,AT2,AT1,腎上腺素釋放,炎癥反應,VAP釋放,凋亡,NO生成,血管擴張,,,,,,,,,,腎素,ACE,,Perico Int J Clin Pract Suppl 111; 1

5、4,,Ang-( 1-7),,,,緩激肽,ARB,對RAAS的傳統(tǒng)認識,醛固酮生成,緩激肽釋放,培哚普利顯著降低AngII，而ARB升高AngII,???p < 0.001.,???p =0.008.,,58%,,300%,24例非糖尿病CKD患者，隨機接受DRI或ARB治療，并檢測RAAS不同組成的濃度， 分析驗證ARB治療可能會升高AngII的假設。,通過動物研究，分析培哚普利治療對血管內(nèi)皮功能的影響，同時檢測不同RAAS成分

6、的濃度。,Frontiers in Pharmacology, 2017, 8.Ann Med. 2017 Apr 17:1-9.,ACEI治療前后AngII水平 fmol/ml,ACE2的發(fā)現(xiàn),1898 年Tigerstedt發(fā)現(xiàn),,血管緊張素原,血管緊張素 I,,腎素,血管緊張素 II,,ACE,,,AT3,,AT1,AT2,,Ang(1-7),2000年Donoghue等發(fā)現(xiàn),,Ang(1-9),,,ACE2,在病理情況下，A

7、CE/ACE2升高,倍數(shù)差異,NDM：非糖尿病1M DM：誘導出現(xiàn)糖尿病后1個月,實時反轉錄-聚合酶鏈式反應（RT-PCR）分析RAS系統(tǒng)視網(wǎng)膜mRNA的表達情況,糖尿病 vs. 非糖尿病，ACE/ACE2比值升高10倍,Journal of the American Society of Gene Therapy, 2012, 20(1):28-36.,血管緊張素II和血管緊張素-(1-7)的平衡調(diào)節(jié),如圖所示為RAS受體調(diào)節(jié)軸：

8、ACE-AngII-AT1 受體和ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受體。ACEs在平衡這些軸的活動中發(fā)揮關鍵作用。當ACE抑制AngⅠ形成AngⅡ時，ACE2水解AngⅡ產(chǎn)生Ang-(1-7)AVE 0991, HPβCD/Ang-(1-7), CGEM856和CGEM857是Ang-(1-7)類似物， Mas激動劑和 XNT 是ACE2催化劑,Hypertension. 2010 February ; 55(2): 207–2

9、13.,ACE2 和Ang-(1-7) 在RAS中扮演血管保護的角色,2016 ESH,培哚普利增加ACE2活性具有RASS調(diào)節(jié)作用,Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS, Wu PS, Zhang ZS. Upregulation of angiotensin-converting enzyme (ACE) 2 in hepatic fibrosis by ACE inhibi

10、tors. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 ;37(1):e1-6.Chao-Sheng Lo,* Fang Liu,* Yixuan Shi et al: Dual RAS blockade normalizes angiotensin-converting enzyme-2 expression and prevents hypertension and tubular apoptosis in

11、 Akita angiotensinogen-transgenic mice. Am J Physiol Renal Physiol 2012,302: F840–F852.,Ramipril not augmented cardiac ACE2 expression,Ramipril and valsartan improved remodelling (P<0.05), with no additional effect of

12、 dual therapy. Although ramipril inhibited ACE, and valsartan blocked the angiotensin receptor, neither treatment alone nor in combination augmented cardiac ACE2 expression.Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Pa

13、tel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond). 2012 Dec;123(1

14、1):649-58.,,,關于醛固酮逃逸,,1. Perico Int J Clin Pract Suppl 111; 14,RAASI治療后醛固酮水平應該下降,緩激肽釋放,血管擴張NO生成凋亡激肽釋放,After an initial suppression/blockade of Ang II/aldosterone, the plasma levels of these 2 compounds often return to

15、 normal or even rise above pretreatment levels: the so-called Ang II/aldosterone escape. Given the Ang II/aldosterone escape during RAAS blocker treatment, usually occurring within days-weeks after drug initiation,fo

16、r many years it was argued that the more blockade, the better, to keep the levels of these active components (or their activity) low.,在啟動抑制AngII/醛固酮之后,這兩個成分的血漿水平往往恢復正常,甚至超過治療前的水平:所謂AngII/醛固酮逃逸。RAAS阻滯治療期間AngII/醛固酮逃逸通常發(fā)

17、生在藥物啟動后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi),多年來，人們在爭論阻滯越多，使這些活性成分(或他們的活性)越低越好。,ANGII/醛固酮逃逸的定義,Luuk te Riet, Joep H.M. van Esch, Anton J.M. et. Al. Hypertension Renin–Angiotensin–Aldosterone System Alterations. Circ Res 2015;116:960-975,不僅是血漿還有組織的AN

18、GII/醛固酮逃逸,Effects of long-term enalapril and losartan therapy of hypertension on cardiovascular aldosterone.Li S1, Wu P, Zhong S, Guo Z, Lai W, Zhang Y, Liang X, Xiu J, Li J, 

19、;Liu Y.Author informationPlasma aldosterone escape is found during long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Evidence for aldosterone production in cardiovascular tissues raised the question of whether

20、 or not aldosterone escape occurs in these tissues.CONCLUSION:This study provides the first evidence that long-term angiotensin-converting enzyme inhibition therapy induces aldosterone escape in hypertensive cardiovasc

21、ular tissues. Horm Res. 2001;55(6):293-7.,Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009; 7 (4), 345-360.,,DD50×10-11,組織親和力*,培哚普利高脂溶性充分抑制組織RAAS活性,*組織親和力：決定ACEI對組織ACE的抑制作用,10%的RAAS分別在循環(huán)，90%分布在組織,培哚普利獨特

22、的調(diào)節(jié)作用,組織滲透，Ang II逃逸少，醛固酮逃逸少（兼利尿作用）緩激肽/Ang II增加(包括組織中)激活ACE2活性， 降解Ang II，增加Ang-(1-7),緩激肽通過活化B2受體發(fā)揮心血管保護效應,Curr. Med. Chem. – Cardiovascular & Hematological Agents, 2005, 3, 33-44,高血壓患者緩激肽濃度下降約25%,、,采用新的標記技術檢測正常人及高血壓

23、等心血管疾病患者的血漿緩激肽濃度,,25%,年齡（歲）,血清緩激肽濃度fmol/ml,1,此圖根據(jù)研究改編,Lancet 1998; 351: 1693–97 Folia Pharmacologica Japonica Vol. 82 (1983) No. 2 P 159-169,培哚普利®8mg重建RAAS-KKS平衡 -抑制AngII、升高緩激肽至正常水平,,PERTINENT研究，入選

24、45例健康對照和EUROPA研究中的87例CAD患者，測量受試者在基線和安慰劑或培哚普利8mg治療1年時的血漿緩激肽水平，評價培哚普利對緩激肽的影響。,培哚普利抑制AngII至正常,培哚普利升高緩激肽至正常,Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.,+20%,雅施達8mg顯著升高Ang1-7，帶來更多的獲益,??? p < 0.001,,95%,通過動物研究，分析培哚普利治療對血管內(nèi)皮功能的

25、影響，同時檢測不同RAAS成分的濃度。,Frontiers in Pharmacology, 2017, 8.,培哚普利®8mg重建RAAS-KKS平衡 -顯著升高Ang1-7，帶來更多的獲益,ACEI治療前后Ang1-7水平（fmol/ml）,培哚普利8mg重建RAAS-KKS平衡，確保更卓越心血管保護,Frontiers in Pharmacology, 2017, 8(183).中華

26、心血管病雜志,2012, 40(8):697-701.,58%,Conditional knockout of collecting duct bradykinin B2 receptors exacerbates angiotensin II-induced hypertension during high salt intake,Clin Exp Hypertens. 2016 ; 38(1): 1–9,Knockout of An

27、giotensin 1–7 Receptor Mas Worsens the Course of Two-Kidney, One-Clip Goldblatt Hypertension: Roles of Nitric Oxide Deficiency and Enhanced Vascular Responsiveness to Angiotensin II,Kidney Blood Press Res 2010;33:476–488

28、,緩激肽和Ang1-7對組織局部作用更重要,培哚普利改善中膜厚度最佳,Massimiliano Mancini, Angela Scavone, Carmem Luiza Sartorio et al.Effect of different drug classes on reverse remodeling of intramural coronary arterioles in the spontaneously hyperten

29、sive rat. Microcirculation. 2017;24:e12298.,2013 ESC guidelines on the managementof stable coronary artery disease,European Heart Journal (2013)34, 2949–3003,培哚普利改善冠脈血流,Massimiliano Mancini, Angela Scavone, Carmem Luiza

30、 Sartorio et al. Effect of different drug classes on reverse remodeling of intramural coronary arterioles in the spontaneously hypertensive rat. Microcirculation. 2017;24:e12298.,pre-arterioles(200-500μm),large arteriol

31、es(100-200μm),Smaller arterioles(＜40μm),midium-size Arterioles(40-100μm),冠脈微血管調(diào)節(jié)機制,34,1.Herrmann J, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(22):2771-2782b..,冠狀動脈血流量是由主動脈和毛細血管床之間的壓力差驅(qū)動，并通過各種影響微循環(huán)的物理和神經(jīng)因素進一步調(diào)節(jié)微循環(huán)中最重要的生理機制在于通過

32、心臟代謝控制血管張力,神經(jīng)因素去甲腎上腺素腎上腺素乙酰膽堿,主動脈近端BP,毛細血管微靜脈遠端BP,物理因素血管外壓迫LVEDPRVEDP,冠脈微血管（直徑<500μm）:,,500um-5mm的傳導動脈：10%500-100µm的前小動脈：25%,≥ 100µm的小動脈：55%,,,,Roland E Schmieder， Lancet 2007; 369: 1208–19,AngII作為RA

33、AS系統(tǒng)的核心，參與多個病理生理學過程,,隨著研究的深入，RAAS系統(tǒng)不斷更新完善,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,血管完整性 PAI-1,AT2受體,AT3受體,AT4受體,,,,,,？,,Ang1-7是ACE2—Ang1-7—Mas軸的核心物質(zhì)，通過激活MAS受體發(fā)揮保護效應,Clinical Science (2013) 124, 443–456,抑制肺部和肝

34、臟纖維化,保護生殖功能,抑制炎癥反應,抑制癌癥和血管生成,保護大腦，促進學習和記憶功能,改善代謝,,“200年前，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心外膜冠脈的阻塞性病變是導致心絞痛的原因；100年前人們發(fā)現(xiàn)突然的血栓形成是造成心肌梗死的原因; 可是直到近20年，我們才認識到冠脈微血管功能障礙是造成心肌缺血的重要原因……”“未來冠心病治療的突破，取決于我們對于冠脈微血管病變的理解和干預”,Camici, P. G. et al. Nat. Rev. C

35、ardiol. 12, 48–62 (2015),人們的認識過程,ACEI對微血管的作用沒有引起我們足夠的重視,Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906 ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 829–840 Beckett NS, et al. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1887-1898 PRO

36、GRESS Collaborative Group.Lancet 2001; 358: 1033–1041 EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788 Ferrari R. Arch Intern Med. 2006;166:659-666 PEP-CHF Investigators. Eur Heart J. 2006;27:2338-2345,,,群多普利,依那普利,雷米普利,

37、培哚普利,替米沙坦,氯沙坦,纈沙坦,厄貝沙坦,坎地沙坦,已發(fā)表的隨機、雙盲、發(fā)病率/死亡率臨床試驗，包括至少1000人以上的高血壓、冠心病、糖尿病和心力衰竭研究,EUROPA研究結果：培哚普利8mg顯著降低高、中、低危心血管風險主要終點,JACC薈萃：ACEi降低高危心血管風險患者的全因死亡優(yōu)勢仍顯著,26項ARB或ACEi與安慰劑隨機對照研究的薈萃分析，共納入108,212例高危且無心衰患者，評估ARBs或ACEis對心血管死亡

38、、心梗、卒中、全因死亡、新發(fā)心衰和新發(fā)糖尿病的療效,1.Savarese G,et al.JACC.2013,Journal of the American College of Cardiology.《美國心臟病學雜志》，心血管領域國際優(yōu)秀雜志之一，影響因子14.156,2017 AHA,,ARBs may be better tolerated than ACE inhibitors in black patients, with