acei治療心衰精講

1、ACEI制劑在心力衰竭治療中的應用,黃永麟 哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院,“心力衰竭—是心血管疾病最后一個 熱血沸騰的大戰(zhàn)場” E Braunwald ACC 2003,慢性心衰發(fā)病率,WHO Statistics 1996,心衰

2、危險因素,高血壓是 心衰最主要的危險因子 – 使心衰危險增加3倍 (AHA 2005)75% 的心衰患者曾患高血壓 (AHA 2005)約 65% 的心衰由冠狀動脈疾病引起。 35% 由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心臟毒性藥物、心肌炎或原發(fā)性心肌病引起 (Chobanian et al. 2003)年齡和冠心病是心衰的主要決定因素，其他預測因子包括高血壓、糖尿病、吸煙和肥胖,心衰預后,心衰患者死亡率高，平均壽命低于多種常見類型腫瘤;

3、(Ho et al. 1993)HF 高死亡率： 25% 新發(fā)患者在1年內(nèi)死亡 (ESC 19991979 年至 1999年間, 心衰引起的死亡增加 145% (AHA 2005)HF 中位生存時間約為診斷后 1.7–3.2 年 (Kannel et al. 1988; Kannel 1991)心衰反復入院治療很常見，超過50% 患者半年內(nèi)即再入院治療 (Krumholz et al. 1997, Vinson et al. 1

4、990, Burns et al. 1997),心血管事件鏈,“心臟疾病是一系列疾病隨時間發(fā)展而導致的最終結(jié)果。它以危險因子為開端，經(jīng)過諸如急性心梗等獨立的危險事件，這些事件或引發(fā)猝死或促進心功能衰竭，我們不能將不同心血管疾病孤立起來對待.”Mandeep Mehra, M.D.Head of Cardiology University of Maryland Medical Center,,心衰 - 心血管事件鏈的最后階

5、段,,危險因素糖尿病高血壓,動脈粥樣硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重構(gòu),心室擴張,終末期心臟病死亡,,,,,,,,充血性心力衰竭,心血管事件鏈是一系列以病生理為主線，將心血管危險因子和臨床疾病連接而成的鏈條,“心臟重構(gòu)可定義為基因表達，分子、細胞以及間質(zhì)性的顯著改變，在臨床上表現(xiàn)為心臟受損后心臟大小、形狀和功能的改變。 ”,Cohn JN et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:569–582.,心臟

6、重構(gòu),“Cardiac remodeling may be defined as genome expression, molecular, cellular and interstitial changes that are manifested clinically as changes in size, shape and function of the heart after cardiac injury.”,SV 100EF

7、 60,SV 100EF 40,SV 100EF 25,左室重構(gòu),,,,,,,Levels,Adapted from Cohn JN. Cardiology. 1997;88:2–6.,,,,血漿去甲腎上腺素(pg/mL),NL,HF,,,,,,,,,,,血漿腎素激活(ng/mL/h),NL,HF,,,,,,,,,,,,精氨酸血管加壓素(pg/mL),NL,HF,,,,,,,,,,,,心房鈉尿肽(pg/mL),NL,H

8、F,,,,,,,,,,,,,,,內(nèi)皮素-1(pg/mL),NL,HF,,,,,,,,心衰神經(jīng)激素激活,,,RAAS作用機制,血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 II,替代途徑,非ACE(緊張肽、胃促胰酶等),AT1受體,AT2受體,,,,,,,,,,,,,,,緩激肽無活性片斷,x,x,x,①,②,③,①: 腎素抑制劑,②：ACEI,③：AIIA,血管緊張素 II 的形成,血管緊張素原,血管緊張素 I,血管緊張素 II,血

9、管緊張素 II 受體,,,,,,,腎素,ACE,,,,,羧基組織蛋白酶 G糜蛋白酶,,組織型纖維蛋白溶酶原活化劑羧基組織蛋白酶 G5-羥色胺,旁路途徑*,*The clinical significance of alternate pathways is unknownDzau et al. J Hypertens 1993;11:S13–18,異常的血管收縮,激活SNS,? 醛固酮,? 血管加壓素,肌細胞增生,血管平滑肌增

10、生,? 膠原,重構(gòu),,,,,,,,,,? PAI-1/血栓形成,,血小板聚集,超氧化產(chǎn)物,,,? 內(nèi)皮素,Ang II,血管緊張素 II的有害作用,Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645.Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419–429.,,,氧化應激,內(nèi)皮功能紊亂與平滑肌激活,內(nèi)皮素兒茶酚

11、胺,? NO ? ? 組織介質(zhì)? ? 組織ACE ? ?AngⅡ,生長因子細胞因子、基質(zhì),蛋白質(zhì)水解 炎癥,VCAM/ICAM細胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 組織因子,血管收縮,血栓形成,炎癥,斑塊破裂,血管損傷與重塑,臨床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,LDL?、BP?、糖尿病、吸煙,血管緊張素II在血管疾病中的作用,危險因子,,,Willenheimer R e

12、t al. Eur Heart J. 1999;20:997?1008; Dahlöf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37?S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:1605?1612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19?S24; Booz G

13、W et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125?130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 1682?1704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl

14、1):34?40; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179?188.,,,死亡,,腎小球濾過率↓,蛋白尿,醛固酮分泌,腎小球硬化,Ang Ⅱ,,,動脈粥樣硬化,血管收縮,血管過度增生,內(nèi)皮功能障礙,,左室肥厚,纖維化,重構(gòu),細胞凋亡,,中風,,高血壓MI,,心力衰竭,,腎功能衰竭,血管緊張素Ⅱ?qū)е掳衅鞴贀p害,RAS在心衰時的作用心肌血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性增加血管緊張素原mRNA水平上

15、升心肌血管緊張素Ⅱ（AⅡ）受體密度增加AngⅡ使培養(yǎng)心肌細胞和成纖維細胞DNA和蛋白質(zhì)合成增加 因而，RAS在心肌重塑中起關鍵作用。,心功能分級,ACC/AHA分級 -強調(diào)早期、全面干預心血管事件,ABCD的分期定出了心衰的主要病因，在治療各期的患者時都要對主要病因進行處理，較之單純根據(jù)心衰程度的分級方法更符合實際臨床需要，但NYHA分級對臨床療效的判斷有用。二種方法可并行使用。,歐洲心臟病學

16、會(ESC)ACEI特別工作組對被推薦的操作和(或)治療的有用性和有效性，以及證據(jù)的級別進行了分類和分級，具體如下:,推薦級別,Ⅰ級：已證實和(或)一致公認有益、有用和有效的操作和治療。Ⅱ級：有用和有效性的證據(jù)商不一致或?qū)W術界存在不同觀點的操作和治療。Ⅱa級：有關證據(jù)和(或)觀點傾向于有用和(或)有效。Ⅱb級：有關證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有用和(或)有效。Ⅲ級：已證實和一致公認無用和(或)無效，有些情況下可能有害。,證據(jù)水

17、平,A級證據(jù)：來自多個隨機臨床試驗或者匯總分析的資料。B級證據(jù)：來自單個隨機臨床試驗或者非隨機臨床研究的資料。C級證據(jù)：專家共同意見和/或者小規(guī)模研究的結(jié)果。,CHF近代治療歷史,第一階段 洋地黃+利尿劑+血管擴張劑第二階段 強心+利尿+新型正性肌力藥 (β受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑)第三階段 以神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的新的

18、 “標準治療”(改善長期預后） ACEI/ARB、?受體阻滯劑、利尿劑、 有時加用地高辛、醛固酮拮抗劑,CHF治療概況,舒張性心衰 左室舒張期主動松弛能力受損 + 充盈受損 NO LVEDP,,,,,臨

19、床特點 心肌顯著肥厚 左室內(nèi)徑正常,左房可能增大 LVEF正常 左室舒張期充盈,,舒張性心衰的治療緩解肺淤血，應用靜脈擴張劑，如硝酸酯類,及利尿劑調(diào)整心率和心律，如β受體阻滯劑逆轉(zhuǎn)左室肥厚，

20、如ACEI祛除病因不宜用正性肌力藥和擴張動脈藥物伴收縮性心衰，以治療后者為主,收縮性心衰 心臟收縮功能障礙引起的心衰,臨床特點 心室腔擴大 心室收縮末期容積 LVEF,,,收縮性心衰的治療藥物直接刺激心肌收縮

21、 （正性肌力藥）降低左室射血阻抗 LVEF （血管擴張劑）影響心臟重塑 （神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑）,,,ACEI制劑的臨 床 藥 理 特 點,ACEI 制劑的分類,依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、貝那普利、賴諾普利等。,卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。,

22、福辛普利等。,,,,各種ACEI的藥理學特點,ACEI的雙系統(tǒng)保護作用,ACEI同時作用于RAS和KKS，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用,,CHF的特征之一,,,,,,雙系統(tǒng)激活理論,,RAS系統(tǒng),水鈉儲留和血管張力增大,,,血壓升高,激肽釋放酶-激肽系統(tǒng),,激活,激活,緩激肽合成增多,,血管擴張&尿鈉排泄增多,ACEI在心衰時的作用,AngI 不能轉(zhuǎn)變成AngII，AngII 生成減 少， 抑制AngII的不良

23、作用。緩激肽降解減少， 從而促進前列環(huán)素--NO的合成。,ACEI對心衰的有利作用中，緩激肽作用的加強可能和AII作用 的抑制同樣重要,實驗性心衰模型ACEI對心肌重塑和存活率的有利作用未能在應用AII受體拮抗劑時見到。同時給予激肽拮抗劑，此種ACE拮抗劑的有利作用即被對消。臨床應用ACEI長期治療，雖不能使AII持續(xù)降低，但仍能產(chǎn)生長期效益。,傳統(tǒng)認識的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑,Pepine CJ. Va

24、scular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,RAS系統(tǒng)全貌,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,Ang-(1-7),,Ang-(1-7),血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-Ala－Ang-(1-7)特異性受體： AT（1-7）受體,

25、Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,,Ang-(1-7)的代謝途徑,,肽鏈內(nèi)切酶,Ang I (10肽),Ang-(1-7),Ang-(1-7),Ang-(1-5),來源：,降解：,,ACE,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd e

26、d. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,,,,,,,,肽鏈內(nèi)切酶,血管舒張抗增殖,無活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受體,ACE,,ACEI升高Ang-(1-7)的兩條途徑,ACE,,血管緊張素原,腎素,Ang I,,,,Ang II,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌,血管舒張抗增殖凋亡,血管

27、完整性 PAI-1,,,,,,,,,,？,,,,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI,,Ang-(1-7)對組織、器官的保護作用,增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的釋放 通過抑制ACE，升高緩激肽水平,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,Ang-(1-7)的生理作用,降血壓作

28、用血管保護作用血管擴張抑制血管平滑肌細胞增殖調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,,,,,,,緩激肽,Ang-(1-7),血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應激,Ang II,血管收縮增殖纖溶減弱氧化應激,升高,,Pepine CJ. Vasc

29、ular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7) 和緩激肽： 協(xié)同拮抗Ang II 的不良作用,,Ang-(1-7)小結(jié),是血管緊張素家族重要成員之一來源于Ang I, 被ACE降解失活，反過來又可抑制ACE活性ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高有降壓、血管保護、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護方面有協(xié)同作用,,激

30、肽釋放酶－激肽系統(tǒng)(Kallikrein－Kinin System，KKS),ACEI,,抑制,ACE,激肽原,緩激肽(BK),激肽釋放酶,BK B2受體,血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF(內(nèi)皮衍生超極化因子),無活性肽,,,,,,,,,,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,緩激肽對組織、器官的保護作用,EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子,血管舒張 t

31、PA 一氧化氮 前列環(huán)素 EDHF,,,,,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,(endothelium-derived hyperpolarizing factor),,緩激肽（BK） 的主要功能,體內(nèi)最強的擴血管物質(zhì)之一舒張冠狀動脈，心臟血流量增加 ，射血功能增強調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能具有利尿利鈉效應，參與水鹽平衡調(diào)節(jié)抑制ADH在集合管的水、

32、鈉重吸收效應 ADH：抗利尿激素,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,,基因剔除的小鼠幫助明確了緩激肽的心血管作用機制 破壞小鼠的緩激肽B2受體基因，導

33、致高血壓、左室重構(gòu)及左室功能受損； 緩激肽受體基因部分缺失 (B2+/-)，造成血壓進行性升高和左室進行性肥厚； 緩激肽受體基因完全缺失(B2-/-) ，造成左室肥厚和失代償性心力衰竭； B2+/-和B2-/-模型小鼠的血管周圍纖維化和左室纖維化顯 著加重。,Emanueli C, et al. Circulation. 1999;100:2359-2365.,緩激肽(BK)通過B2受體發(fā)揮保護作用,,Linz W,

34、et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.,緩激肽：ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子,緩激肽B2 受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）,左心室重量（mg/100g體重）,,,,150,200,250,300,,,,★,★,,,,,,,,,,★,,模擬手術,大動脈結(jié)扎（對照）,ACEI(1mg/kg),ACEI(10µg/kg),ACEIACEI＋Icatibant,★ 與對

35、照組相比P<0.05 ? 與模擬組相比 P<0.05,,,,,,,,,緩激肽：拮抗Ang II的不良作用,緩激肽,血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應激,Ang II,血管收縮增殖纖溶減弱氧化應激,,,,,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,體內(nèi)最強的擴血管物質(zhì)之一，有明確的降壓及血管保護功能；而緩激肽水平的降低與高血壓發(fā)病關系密切ACEI使緩激肽（B

36、K）水平升高，增強降壓作用；阻斷緩激肽B2受體可部分或完全抵消組織ACEI對血管的保護作用組織緩激肽（BK）水平升高是ACEI的重要機制，其重要性甚至超過降低循環(huán)AngⅡ水平Ang-(1-7)既是ACE的底物，亦是ACE的抑制劑，升高BK濃度。兩者具有協(xié)同保護作用,緩激肽降低事件危險性的作用： 對臨床實踐的意義,,RAS系統(tǒng)全貌，及其與KKS系統(tǒng)的有機聯(lián)

37、系,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,,,,ACEI同時作用于RAS和KKS系統(tǒng)， 發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,,,ACEI,,,,ACEI 的作用,在長期給藥期間，血漿中的ACE的抑制作用顯得并不十分重要，而ACE在不同組織

38、中的（如血管、心臟、腎臟）抑制作用十分重要。即使連續(xù)使用長達數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓所有ACEI作用機制相同，它們的作用可歸為類效應。然而各個ACEI與組織的親和力不同，藥代動力學特性不同，從而決定不同的組織濃度和不同的臨床效果。但這些差異的臨床相關性尚待證實。現(xiàn)有ACEI制劑在降低血壓方面是同等有效的。,,ACEI在血漿和組織中的親和力排序,血漿 喹那普利拉、洛汀新®雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利

39、依那普利拉福辛普利拉卡托普利,組織洛汀新® 、喹那普利拉雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,,,組織親和力不同的ACEI對心衰患者血流介導的血管擴張功能的影響,Hornig B, et al. Circulation. 1998 ;98:2842-2848.,,,,,,,,

40、,,,*,,,,,,,*,15,10,5,0,,,,P=NS,,,,,,,,15,5,0,10,,,,,,,,,,,*,,,*,,,P<0.01,橈動脈直徑的變化％,對照,對照 貝那普利 對照 依那普利,*與對照相比P<0.01,NO合成抑制劑,治療藥物,,,,ACEI長期治療后的血管緊張素II逃逸現(xiàn)象,Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol.

41、1982;4:966-972.,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,*,100,80,60,40,20,0,,,,血漿 ACE(nmol/mL/min),血漿血管緊張素(pg/mL),安慰劑,4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,,*p<0.001 versus placebo.,,,,危險因素,糖尿病,高血壓,,動脈粥樣硬化,與左室肥厚,,心肌梗死,,重塑,,心室擴張,,充血性心

42、力衰竭,,終末期心臟病與死亡,,死亡,,,,,,,,Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263,,GISSI-3ISIS-4,,AIRESAVESOLVD-預防組TRACE,,SOLVD-治療組,,CONSENSUS,,HOPEEUROPAPEACEQUIET,,ALLHATANBP2INVEST,ACEI全面干預心血管事件鏈,LVD,,ACEI對臟器的有益作用,,醛固酮

43、拮抗劑,強適應證,利尿劑,β阻滯劑,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,●,●,●,●,●,心肌梗死后,●,●,●,冠心病高危因素,●,●,●,●,糖尿病,●,●,●,●,●,慢性腎病,●,●,預防中風復發(fā),●,●,,,,,,,,,Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72.,JNC7— 唯有ACEI擁有全部6個強制性適應證,心梗后—ACEI顯著降低總死

44、亡率,n=2231,n=2006,n=1749,,,,,,,,,,,,,,,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,死亡率 (%),,,,,,P=0.019,↓19%,,安慰劑,,ACEI,P=0.002,↓27%,p=0.001,↓24%,,心梗后3~16天開始治療,,,,Lancet 1993; 342:821-828.N Engl J Med 1992; 327:669-677. N Engl J Med 19

45、95; 333:1670-1676.,,,ACEI使冠心病危險下降20％,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64,相對危險度,,,,0.5,1.0,2.0,n,ACEI更好,安慰劑更好,,RR (95% CI),,,0.81 (0.72-0.91),HOPE 459 4645

46、570 4652,,,0.69 (0.42-1.13),PART II 24 308 35 309,,,0.88 (0.61-1.29),QUIET 48 878 54 872,,,0.62 (0.26-1.47),SCAT 8 229 13 231,0.80 (0.72-0.89),平均 (p homog=

47、0.81),,,,,n,ACEI 組事件,安慰劑 組事件,,ACEI 對心力衰竭的治療,舒張血管、降低血壓和全身外周血管阻力,減少水鈉潴留及血容量,減輕心臟的前后負荷 抑制心肌纖維化和細胞增生、抑制心肌細胞凋亡、抑制心肌細胞鈣離子內(nèi)流,從而抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和擴大性形態(tài)重構(gòu) 誘導心鈉素(ANP) 的表達以及逆轉(zhuǎn)心肌肌球蛋白蛋白表型的改變 維持血鉀水平 調(diào)節(jié)纖溶酶原激活劑抑制劑21 ,改善內(nèi)皮功能和延緩左室重構(gòu),從而改善心功能（

48、某些種類的ACEI）,,,,,CONSENSUS*NYHA Class IV,SOLVD Treatment?NYHA Class II–III,*危險降低 40% (P = 0.003)?危險降低 16% (P = 0.0036),,,,安慰劑 (n = 126),依那普利 (n = 1285),60,80,40,20,0,安慰劑 (n = 1284),死亡率 (%),12,6,18,30,36,42,0,24,48,Month

49、s,Swedberg K et al. Circulation. 1990;82:1730–1736.The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293–302.,ACEI在CONSENSUS和SOLVD試驗中對CHF的作用,依那普利 (n = 126),,,,,,P = 0.019,LVES容積,,,,,,mL,4 個月,基線,12 個月,,,4,0,– 4,– 8,12,– 12

50、,8,,,,,,,,,,,P = 0.025,LVED 容積,,,,,,,mL,4,0,– 4,– 8,12,– 12,8,,,,,,,,,,,SOLVD 試驗,,,,Greenberg B et al. Circulation. 1995;91:2573–81.,安慰劑,,,,,,,,,,,,,,依那普利,,,,安慰劑,,,,依那普利l,,,,ACEI 對心室重構(gòu)的作用,,,,,,,,,,,4 個月,基線,12 個月,,,CONCLU

51、SION,ACEI的諸多有益作用是 由Ang-(1-7)和緩激肽（BK）介導的ACEI抑制ACE后：抑制RAS系統(tǒng)，減少AngⅡ的生成；提高Ang-(1-7)水平激活KKS系統(tǒng)，減少緩激肽的降解，提高緩激肽的水平,,ACEI治療心力衰竭,ACEI—心衰治療的 基石,ACEI降低總死亡率,ACEI降低因心力衰竭住院或死亡,R. Garg, et al. JAMA, May 10, 199

52、5; 273(18): 1450-6,,? 35％ P< 0.001,,? 24％ P<0.001,,ACEI 在HF 中的應用指南,適應癥,所有左心室收縮功能不全(左室EF<35%-40%)患者，除非有禁忌癥或不能耐受；在左室收縮功能不良，ACEI制劑是一線治療藥物。由于ACEI制劑對提高生存率有益，應當盡早開始并堅持治療。所有有癥狀的左室收縮功能不良的心力衰竭病人均應當使用ACEI制劑。,,適應癥,無癥狀的左室收

53、縮功能不全NYHAⅠ級的患者亦應使用，可預防和延緩發(fā)生心力衰竭；左室收縮功能受損但沒有癥狀的病人長期使用ACEI制劑也可受益，可以延緩癥狀的出現(xiàn)，減少住院。在中重度左室收縮功能不良的心力衰竭病人中使用ACEI制劑可以明顯改善生存率并改善癥狀，減少住院率。適用于慢性心力衰竭(輕、中、重度)患者的長期治療，不能用于搶救急性心衰或難治性心衰正在靜脈用藥者。,,ACEI可用于,A期：發(fā)生心力衰竭的高?；颊?Ⅰ類 控制收縮性和舒

54、張性高血壓(A) Ⅱa類 對有動脈粥樣硬化血管疾病、糖尿病、高血壓 病史者，ACEI有助于預防心力衰竭(A)B期：沒有出現(xiàn)癥狀的心臟器質(zhì)性異?；蛑貥?gòu)患者 Ⅰ類 1. 近期或陳舊性心梗者應用ACEI 2. 無心梗但EF下降，應使用ACEI或ARBC期：目前或曾經(jīng)有癥狀的心力衰竭患者 Ⅰ類 應用ACEI，除非有禁忌癥(A); 不能耐受ACEI

55、者 應用ARB(A) Ⅱa類 EF降低，已口服ACEI者，可聯(lián)合應用肼苯噠嗪 和硝酸鹽(A),禁 忌 癥,對ACEI曾有血管神經(jīng)性水腫、過敏和無尿性腎衰竭等致命性不良反應。妊娠。,須慎用ACEI的情況,雙側(cè)腎動脈狹窄；血肌酐水平顯著升高(>3mg/dL) ；高鉀血癥(＞5.5mmol/L)；血壓較低(收縮壓<90mmHg)；心源性休克邊緣的低血

56、壓病人需經(jīng)其他處理，待血流動力學穩(wěn)定后再決定是否應用ACEI。,ACEI 不良反應,與其他降壓藥相比,轉(zhuǎn)換酶抑制劑較為安全。在血壓下降時,重要器官(心、腦、腎) 的灌注保持或增加,不影響心臟收縮和傳導,也不引起反射性交感神經(jīng)激活和水鈉潴留。對糖和脂肪代謝也無不良影響,為目前一種較為理想的降壓藥,但也有一定的不良反應。,,不良反應(一),低血壓：顯著低鈉（<130mmol/L）患者或CHF患者易于發(fā)

57、 生，應首先停用其它血管擴張劑。干咳：發(fā)生率５-10%,要注意區(qū)別于肺淤血和其他疾病引起。女性或亞洲人發(fā)生率可能更高。非劑量依賴性。不同ACEI之間沒有差異。急性腎功能衰竭：CHF的老年人尤易發(fā)生，重度心衰發(fā)生率（15%-30%）高于輕中度心衰（５％-15％），減少利尿劑用量通常可改善。,不良反應(二),高鉀血癥：一般見于腎功能異常、糖尿病或同時服鉀鹽或保鉀 利尿劑者或非甾體類抗炎藥。在CHF和老年患者中相對常見。

58、血管神經(jīng)性水腫：罕見，一旦發(fā)生?？芍旅０Y狀從輕微的 胃腸道不適到喉頭水腫。如有懷疑應終生避免應用所有ACEI。蛋白尿：ACEI能夠引起蛋白尿，但既往存在蛋白尿并不是ACEI的禁忌癥。因ACEI在蛋白尿相關性腎病中能發(fā)揮腎臟保護作用。致畸作用：ACEI在妊娠前三個月應用可導致胎兒畸形。其他副作用：味覺喪失和味覺障礙；白細胞減少；斑丘疹皮疹。,藥物相互作用,抑酸藥會降低ACEI的有效性。非甾體類抗炎藥會降低ACEI的療效

59、，并增加副作用，應盡量避免使用。保鉀利尿劑、補鉀藥或鉀鹽會加重ACEI導致的高鉀血癥。但如能密切監(jiān)測，聯(lián)合使用ACEI和螺內(nèi)酯對患者有益。ACEI會升高血漿中地高辛和鋰制劑水平， 可稍減少地高辛劑量。,,藥物相互作用,利尿劑會加強ACEI的擴血管作用。ACEI與速尿合用，會抑制后者的作用，降低利尿效果，避免合用或增加速尿的劑量。普魯卡因酰胺、肼苯噠嗪與卡托普利合用，會抑制后者排泄，合用時可減少可卡托普利劑量。,,應用ACE

60、I前應了解的情況,血壓腎功能(測定血清肌酐值)血清鉀水平是否正在服用利尿劑有無血容量不足情況(直立性低血壓、腎前性氮質(zhì)血癥或代謝性堿血癥)血清鈉水平,ACEI應用方法,初始治療應從小劑量開始。每隔3-7天劑量倍增一次，劑量調(diào)整的快慢取決于每個患者的臨床狀況(在無癥狀左心室功能異常、輕度心力衰竭、高血壓及住院患者中，劑量增加可更快些；有低血壓史、低鈉血癥、糖尿病、氮質(zhì)血癥者遞增速度宜慢)。滴定劑量的過程需個體化。起始治療前

61、需注意利尿劑已維持在最合適劑量。因為液體潴留可減弱ACEI的療效，而容量不足又可加劇ACEI的不良反應。,ACEI應用方法,起始治療后1-2周內(nèi)應監(jiān)測腎功能和血鉀，以后定期復查。爭取目標劑量或最大耐受劑量。只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量，即可長期維持應用。維持應用：一旦劑量調(diào)整至目標劑量，應終生使用。ACEI的良好反應通常要1-2個月或更長時間才顯現(xiàn)出來，但即使癥狀改善不明顯，仍應長期維持治療，以減少死亡和住院的危險。AC

62、EI的耐受性約90%。臨床誤區(qū)：小劑量應用同樣有效。,總之， ACEI應用的基本原則：從小劑量開始，逐漸遞增， 直至達到目標劑量，終生服用。,ACEI應用方法,歐洲心臟病學會推薦的劑量表,2.5mg,1日1次,2.5mg～5mg,1日1次,哪些患者應當接受ACEI治療?,全部收縮性心力衰竭患者必需應用ACEI，包括無癥狀性心衰，EF值﹤45%者。除非有禁忌癥或不能耐受。沒有用藥禁忌癥(血管神經(jīng)

63、性水腫、妊娠、雙側(cè)腎動脈狹窄)在下述情況下謹慎使用：嚴重的腎功能異常(Cr>221μmol/L)高鉀血癥(K+>5.0mmol/L)癥狀性低血壓(SBP<90mmHg)注意藥物之間的相互作用,能夠?qū)颊咦鞒鍪裁闯兄Z？ 堅持藥物治療的主要目的是預防死亡和 入院治療?；颊呖赡苡?沒有功能分級及 運動耐受能力的改善。何時開始治療？ 明確診斷并排除了用藥禁

64、忌癥后盡早使用。必須告知患者什么？ 療效在數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)，即使癥狀未見改善，仍可降低疾病進展的危險性；不良反應可能早期就發(fā)生，但不妨礙長期應用。,監(jiān) 測,在調(diào)整劑量時，頻繁評估臨床癥狀和血壓腎功能：肌苷和血鉀告知患者治療的益處建議患者報告的不良事件： 頭暈、癥狀性低血壓、咳嗽,How to do with …,咳 嗽排除其他原因?qū)е碌目人?肺水腫、肺或支氣管疾病)如果咳嗽嚴

65、重，停止ACEI治療，再試用時咳嗽復發(fā)，應考慮ARB。,How to do with …,癥狀性低血壓藥物減量；重新考慮使用其他降壓藥；如果沒有液體潴留，考慮減量或終止利尿劑治療。,How to do with …,腎功能惡化在初始治療時，可能出現(xiàn)肌酐在<256μmol/L及血鉀在<6mmol/L范圍內(nèi)升高。如幅度小且無癥狀，無須采取措施。重新考慮停止聯(lián)合使用損害腎臟的藥物，補鉀藥，保鉀利尿劑。如無充血癥狀，利

66、尿劑減量。如果高肌酐/血鉀的情況持續(xù)存在，將ACEI劑量減半，重新復查。尋求專家意見。,ACEI使用原則,不論有無癥狀，均能獲益；開始用藥時可有副作用，長期應用仍可 能耐受。療效在數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)；既使癥狀未見改善，仍可降低疾病進展的危險性，從而延長壽命。,ACEI一般與利尿劑合用。如無液體潴留時亦可單獨應用。一般不需補充鉀鹽。ACEI亦可與β受體阻滯劑和/或地高辛合用。使用方法： 開始劑量要小，增加劑量要慢

67、，臨床觀察要嚴，用藥1～2周后復查血鉀、腎功能。 血鈉< 130mmol/L者，提示RAA系統(tǒng)明顯激活，易在用藥后發(fā)生低血壓反應，應予注意。,少數(shù)病人出現(xiàn)首劑低血壓反應，適當調(diào)整內(nèi)環(huán)境后，再次用藥往往可以耐受。療效一般在用藥1～2個月后才顯現(xiàn)。不是急救藥，適應證為慢性心力衰竭的長期治療。 ACEI需無限期、終生應用。,ACEI是目前治療慢性收縮性心力衰竭的基石。標準治療：ACEI單用或加用利尿劑；

68、 NYHAⅡ、Ⅲ級患者加用β-受體阻滯劑。 地高辛可合用亦可不用。ACEI治療心衰是一類藥物的效應，臨床實踐中，各種 ACEI均可應用各種ACEI對心衰患者的癥狀、臨床狀況、死亡率或疾病 進展均無顯著差別。各種ACEI藥理學的差別對臨床影響不大。,結(jié) 論,,Bart BA et al. Eur Heart J 1999,數(shù)據(jù)源于SPICE