抗菌素的合理使用

1、1,從膿毒癥指南看如何優(yōu)化抗菌藥物的合理使用,,2,目錄,膿毒癥指南抗菌藥物的合理使用PK/PD優(yōu)化抗菌藥物的合理應(yīng)用,3,,膿毒癥指南抗菌藥物的合理使用PK/PD優(yōu)化抗菌藥物的合理應(yīng)用,4,膿毒癥指南背景,拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng) (surviving sepsis campaign,SSC)國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南 ■2004 ■2008 ■2012 ■......,5,2012膿毒

2、癥指南概要,早期復(fù)蘇膿毒癥的篩查及質(zhì)量改進(jìn)診斷抗微生物治療感染源控制感染預(yù)防液體治療血管升壓藥強(qiáng)心治療,激素血液制品的使用ARDS的機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和神經(jīng)肌肉阻滯劑的應(yīng)用血糖控制腎臟替代治療(RRT)深靜脈血栓預(yù)防預(yù)防應(yīng)激性潰瘍營養(yǎng)、設(shè)定治療目標(biāo),6,抗微生物治療,推薦在膿毒性休克(1B)以及不伴有休克的嚴(yán)重膿毒癥(1C)確診1h內(nèi)，靜脈使用有效的抗微生物治療。推薦初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)包括可以覆蓋所

3、有可能的致病微生物(細(xì)菌和／或真菌或病毒)的一種或多種藥物，并保證充分的組織滲透濃度(1B)。推薦每日評(píng)估抗微生物制劑是否有降級(jí)的可能，以防止出現(xiàn)細(xì)菌耐藥、減少藥物毒性并降低費(fèi)用(1B)。,7,抗微生物治療,采用低水平降鈣素原或類似的生物標(biāo)志物，輔助臨床醫(yī)生對(duì)那些疑似膿毒癥而無相應(yīng)感染證據(jù)的患者停止經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療(2C)。依臨床情況，建議抗微生物治療療程一般為7～10d；對(duì)臨床治療反應(yīng)慢、感染病灶未完全清除、金黃色葡萄球菌菌血癥、

4、一些真菌和病毒感染，或包括粒細(xì)胞減少在內(nèi)的免疫缺陷患者，可適當(dāng)延長治療療程(2C)。,8,抗微生物治療-經(jīng)驗(yàn)性治療,患者現(xiàn)有疾病當(dāng)?shù)夭≡植继攸c(diǎn)盡可能針對(duì)最有可能的病原菌。,9,抗微生物治療-經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療,中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重膿毒癥(2B)和難治性多重耐藥菌如不動(dòng)桿菌和假單胞菌感染患者(2B)。對(duì)呼吸衰竭和膿毒性休克的嚴(yán)重感染患者，建議應(yīng)用廣譜β一內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類藥物治療銅綠假單胞菌(2B)應(yīng)用β一內(nèi)酰胺類

5、聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療肺炎鏈球菌感染的膿毒性休克患者(2B) 。對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者，建議不超過3～5d。,10,抗微生物治療-經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合治療,一旦病原菌的藥敏確定，應(yīng)立即降級(jí)到最恰當(dāng)?shù)膯嗡幹委?2B)。一般應(yīng)避免氨基糖苷類藥物單藥治療。特別是對(duì)銅綠假單胞菌膿毒癥以及部分心內(nèi)膜炎，這些情況應(yīng)延長抗菌藥物聯(lián)合使用的時(shí)間。,11,抗微生物治療,建議對(duì)病毒源性的嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者盡早開始抗病毒治療(2C)。推薦對(duì)非感染原因造成嚴(yán)重

6、炎癥狀態(tài)的患者，不使用抗微生物制劑(UG)。,12,,膿毒癥指南抗菌藥物的合理使用PK/PD優(yōu)化抗菌藥物的合理應(yīng)用,13,合理使用抗菌藥物的定義,醫(yī)務(wù)人員在預(yù)防、治療感染性疾病的過程中，針對(duì)具體患者選用適宜的抗菌藥物，采取適當(dāng)?shù)膭┝颗c療程，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑用于人體，達(dá)到有效預(yù)防和治療感染性疾病的目的，同時(shí)減少細(xì)菌耐藥、保護(hù)患者不受或少受用藥有關(guān)的損害。,14,14,抗菌藥物是一把雙刃劍,,往往強(qiáng)調(diào)：對(duì)敏感菌的殺滅

7、或抑制（治療作用）,這是相對(duì)的、暫時(shí)的,,往往忽視：對(duì)耐藥突變株的選擇（致病作用）,這是必然的、永恒的,,,15,細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策,尋找新的抗感染藥物：新藥越來越少。限制人以外(畜牧業(yè))使用： 減少對(duì)人類的影響。加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理：分級(jí)和分線。合理使用抗感染藥物：(PK/PD) 減少抗菌藥物選擇性壓力。加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制： 減少耐藥菌株院內(nèi)傳播。,16,ARDS for antibiotic

8、s,A ppropriateR apidD oseS top,17,2RDM：優(yōu)化抗生素治療,Right patient(有指征的病人)；Right antibiotic(合適的抗生素)；Dose(適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù))；Duration(合適的療程)；Maximal outcome(盡可能好的療效)；Minimal resistance(盡可能低的耐藥)。,Qwens Jr.RC主編《優(yōu)化抗生素治療臨床

9、實(shí)踐:概念和策略》2006New York Marcel Dekker publishing company,18,嚴(yán)重感染的處置—抗感染輔助治療,病灶的處理理療與功能鍛煉營養(yǎng)支持與胃腸道功能免疫治療中醫(yī)藥無奈性停藥臟器功能支持,,19,,膿毒癥指南抗菌藥物的合理使用PK/PD優(yōu)化抗菌藥物的合理應(yīng)用,20,細(xì)菌,,,,,藥物代謝動(dòng)力學(xué),,,毒性,耐藥性,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),感染,免疫力,藥物,宿主,正確藥物+

10、正確劑量+正確方案,McKinnon, Davis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:271–288.,合理使用抗菌藥物的原則(PK/PD),21,21,抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué),,22,,,,,,,,,血 藥 濃 度,0,時(shí) 間,最高安全濃度,最小有效濃度(MIC),,,∞,毒性作用,治療作用,無效作用,,防突變濃度(MPC),,,T＞MIC,抗生素后效應(yīng),突

11、變選擇窗,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,,23,,,0,,時(shí)間依賴性T>MIC給藥間隔,,AUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax ：高峰血藥濃度,濃度依賴性,,×100%=%T>MIC,,濃度依賴為主/時(shí)間為輔,Concentration,Time (hours),PK/PD參數(shù),,24,24,Monte Carlo Simulation (MCS),單純耐藥監(jiān)測(cè)無法了解藥物劑量效應(yīng)關(guān)系；經(jīng)驗(yàn)性治療是對(duì)最常見、最致命的

12、可疑病原體適當(dāng)?shù)闹委?；不適當(dāng)?shù)闹委煏?huì)產(chǎn)生耐藥菌株，妨礙感染的有效治療；用計(jì)算機(jī)技術(shù)模擬藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD) 蒙特卡洛(MCS)模型，優(yōu)化給藥方案。,25,25,Jason A. R et al Monte Carlo simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic data to optimize clinical practice for critically

13、ill patientsJ Antimicrob Chemother 2011; 66: 227–231,What is MCS?,,26,26,常用抗菌藥物根據(jù)PK/PD分類,,時(shí)間依賴性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長,濃度依賴性,對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴且抗生素后效應(yīng)(PAE)或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類等,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等,阿奇霉素、四環(huán)素類等,,

14、,,主要參數(shù)T>MIC和AUC/MIC,主要參數(shù)AUC/MIC,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,,,,,,,汪復(fù)等. 實(shí)用抗感染治療學(xué). 2012年第2版,27,27,濃度依賴性抗菌藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、兩性霉素B等。AUIC：曲線下面積濃度(AUC)/MIC，反映藥物濃度在24h內(nèi)超過MIC 時(shí)間的百分比，＞125。Cmax/MIC＞8-10。優(yōu)化給藥方案：氨基糖苷類，

15、一日單劑量用藥，減少給藥次數(shù)或單次給藥 ，增加給藥單次劑量。,28,28,氨基糖苷類1日1次給藥和1日量分3次給藥的藥時(shí)曲線,濃度依賴性殺菌模式給藥方案優(yōu)化,Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–655,29,29,時(shí)間依賴性抗菌藥物,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等T%>MIC：血藥濃度達(dá)到或超過MIC持續(xù)的時(shí)間占2次給藥間期的百分比，＞

16、40%-60%。優(yōu)化給藥方案：增加用藥次數(shù)，縮短投藥間隔(延長輸注時(shí)間或連續(xù)輸注)，增加日劑量，使24小時(shí)血藥濃度超過MIC的時(shí)間達(dá)60%以上，以取得最佳療效。,30,時(shí)間（h）,,%T>MIC的公式,,31,31,β內(nèi)酰胺類3g q24h及1g q8h給藥后藥時(shí)曲線,1g,q8h,3g,q24h,時(shí)間依賴性殺菌模式給藥方案優(yōu)化,32,32,耐藥突變預(yù)防濃度理論的提出,1990年Baquero1最早提出抗菌藥物存在一個(gè)最易出

17、現(xiàn)耐藥突變菌株的危險(xiǎn)濃度區(qū)域。1999年Dong等2,3在對(duì)結(jié)核分支桿菌和金黃色葡萄球菌的研究中確認(rèn)存在這個(gè)濃度范圍。2001年美國學(xué)者Zhao等4,5首先提出： ■耐藥突變預(yù)防濃度(MPC) (mutant prevention concentration) ■突變選擇窗(MSW) (mutant selectionwindow),1. BAQUERO F.J Eur Urol.19

18、90;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y, et a1. Antimicrob Agents Chemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4)：561-565． 4. ZHAO X.Clin Infect Dis，2001；33：S147-156

19、． 5. DRLICA K. ASM News，2001;67:27-33.,33,,MPC是抗菌藥物防止細(xì)菌(數(shù)量達(dá)到1010)產(chǎn) 生第一步耐藥突變的最低藥物濃度。MPC通常高于MIC的4-8倍，MIC值低并不 一定表示MPC值低。應(yīng)用MPC值，能預(yù)測(cè)藥物在達(dá)到清除感染目 的同時(shí)，能否兼顧防止耐藥的產(chǎn)生。,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 20

20、03;47:440-441.,防突變濃度(MPC),,34,,敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖,突變選擇窗(MSW),,35,35,1. Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 2. Drlica K. ASM News 2001; 67:27-333. Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemothe

21、r 2006 (in press),36,36,MPC和MSW對(duì)臨床用藥指導(dǎo)意義1,MPC低的藥物可以減少耐藥菌株生長，是臨床選擇用藥的主要參考因素為達(dá)到治療效果，血藥濃度應(yīng)在對(duì)病人安全的范圍之內(nèi)高于MPC值，并在給藥間期保持一定的時(shí)長。MSW越小、抗菌藥物處該窗口的時(shí)間越短，越有利于清除病原菌，減少耐藥菌株的生成。,王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,37,37,MPC和MSW對(duì)臨床用藥指導(dǎo)意義2,關(guān)

22、閉MSW可以通過以下方式獲得■提高給藥劑量：由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限提高用藥劑量，因此該法難以在臨床上推廣?！雠R床盡量選用MSW窄的抗菌藥物。,王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,38,38,38,39,盡可能低耐藥(Minimal resistance),高誘導(dǎo)耐藥可能性藥物： 指在藥物開發(fā)時(shí)、臨床研究期及廣泛使用后2年內(nèi)發(fā)生耐藥問題的藥物，以后繼續(xù)使用，這種耐藥趨勢(shì)不會(huì)改變。

23、低誘導(dǎo)耐藥可能性藥物： 指在上述時(shí)間內(nèi)很少發(fā)生耐藥的藥物。,40,優(yōu)先選用低誘導(dǎo)耐藥可能性藥物,CunhaB 提出細(xì)菌耐藥僅部分與抗菌藥物的使用量有關(guān)，抗菌藥物有不同的耐藥可能性高誘導(dǎo)耐藥可能性藥物： 氨卞西林、慶大霉素、環(huán)丙沙星、四環(huán)素、頭抱他定。低誘導(dǎo)耐藥可能性藥物： 哌拉西林、阿米卡星、左氧氟沙星、米諾環(huán)素、頭抱呱酮、頭孢吡肟、美羅培南、多粘菌素B、替加環(huán)素。,CunhaB A .Antibio