胰島素的臨床應(yīng)用課件

1、1糖尿病治療中胰島素劑型的選擇及應(yīng)用鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科張?zhí)K河2主要內(nèi)容胰島素的一般知識胰島素應(yīng)用的理念胰島素劑型介紹治療方案3胰島素的結(jié)構(gòu)代謝及作用1、胰島素的結(jié)構(gòu)4胰島素的結(jié)構(gòu)代謝及作用2、人、豬、牛胰島素結(jié)構(gòu)區(qū)別5胰島素的結(jié)構(gòu)代謝及作用3、胰島素代謝胰島素進入肝臟后，約半數(shù)被肝攝取并分解。余一半進入體循環(huán)。半衰期5—8分鐘，胰島素與其受體結(jié)合發(fā)揮作用，其受體廣泛公布于各組織中，主要在肝臟、肌肉及脂肪組織。6胰島素的結(jié)構(gòu)代謝

2、及作用4、胰島素生理作用在肝臟：促進肝糖原合成，阻止肝糖原分解，抑制糖異生。在脂肪細(xì)胞：促進葡萄糖攝取，增進脂肪合成，抑制脂肪降解及酮體生成。在肌細(xì)胞：促進蛋白合成，抑制蛋白分解。7胰島素治療適應(yīng)癥1、1型糖尿病2、糖尿病急性并發(fā)癥:糖尿病酮癥酸中毒；糖尿病非酮癥高滲昏迷；乳酸性酸中毒。8胰島素治療適應(yīng)癥3、2型糖尿病口服降糖藥療效不好或過敏者嚴(yán)重感染，外傷，大手術(shù)前后心梗、腦血管意外等應(yīng)激情況嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗性疾病9胰島素治

3、療適應(yīng)癥3、2型糖尿病伴有嚴(yán)重并發(fā)癥如：腎臟病變、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等。合并妊娠或妊娠糖尿病。初發(fā)糖尿病早期應(yīng)用強化治療，胰島B細(xì)胞休息10胰島素治療適應(yīng)癥4、繼發(fā)性糖尿病胰腺炎胰腺切除庫興綜合征肢端肥大癥等胰島素使用原則飲食治療及運動療法為基礎(chǔ)從小劑量開始劑量個體化監(jiān)測血糖，防治低血糖反應(yīng)12主要內(nèi)容胰島素的一般知識胰島素應(yīng)用的理念胰島素劑型介紹治療方案13胰島素應(yīng)用的理念糖尿病治療過程中貫穿保護胰島?細(xì)胞功能的意識選擇理想胰島素劑

4、型，構(gòu)建“生理胰島素曲線”特殊情況下胰島素的靈活應(yīng)用14正常人胰島素的雙時相分泌15PolonskyKSetalNEnglJMed1996.7550250Time4:008:0012:0016:0020:0024:0028:0032:00BreakfastLunchDinner正常胰腺的胰島素分泌曲線PlasmaInsulin(?UmL)161型糖尿病的發(fā)病機制正常胰島有巨大的儲備功能只有胰島細(xì)胞破壞耗竭80%90%臨床才出現(xiàn)糖尿病癥狀

5、目前認(rèn)為，1型糖尿病是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，以免疫性胰島炎和選擇性B細(xì)胞損傷為特征的自身免疫性疾病171型糖尿病——胰島炎181型糖尿病的發(fā)病機制—環(huán)境因素目前認(rèn)為病毒感染、牛奶蛋白和亞胺及化學(xué)物質(zhì)的攝入是環(huán)境因素的導(dǎo)火索191型糖尿病的自然病程細(xì)胞(TCELL)自身免疫第一時相胰島素分泌消失(IVGTT)糖耐量異常(OGTT)100%0%201型糖尿病胰島功能環(huán)境因素啟動胰島細(xì)胞自身免疫反應(yīng)胰島組織炎癥—胰島細(xì)胞破壞殘存少量B細(xì)胞分

6、泌少量胰島素多數(shù)患者胰島細(xì)胞完全破壞胰島素水平極低212型糖尿病B細(xì)胞缺陷胰島素分泌缺陷胰島素脈沖式分泌的異常高頻脈沖幅度減低，規(guī)律性減退次晝夜脈沖規(guī)律性減退InternationalTextbookofDiabetesMellitusJohnWiley&SonsInc222型糖尿病B細(xì)胞缺陷胰島素分泌缺陷葡萄糖刺激的胰島素分泌模式改變選擇性喪失對葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失為特征胰島素原不能有效轉(zhuǎn)換為胰島素β細(xì)胞數(shù)量減少Int

7、ernationalTextbookofDiabetesMellitusJohnWiley&SonsInc232型糖尿病B細(xì)胞缺陷細(xì)胞功能進行性丟失英國前瞻性糖尿病研究UKPDS結(jié)果顯示，無論采取何種治療手段糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能均進行性喪失，其原因可能有糖毒性作用，線粒體功能障礙和糖脂共同毒性作用。糖尿病時胰島β細(xì)胞數(shù)量明顯減少，242型糖尿病胰島素1相分泌喪失胰島素正常人IGT糖尿病時間AdaptedfromGrodskyGM.D

8、iabetes198938:673–67825胰島素原增多正常人分泌的胰島素原占總胰島素的比例2%2型糖尿病患者分泌的胰島素原比例高達5%~8%KahnSEetal.Diabetes199746:172532262型糖尿病:胰島?細(xì)胞功能漸進性衰退年數(shù)020406080100?細(xì)胞功能(%?)?10?9?8?7?6?5?4?3?2?10123456?細(xì)胞功能衰退可作為一種程序成為DM演變過程的一部分。由基因決定。在發(fā)病前約10年?細(xì)胞功

9、能已經(jīng)開始下降27?細(xì)胞功能衰退是DM演變過程的一部分。?細(xì)胞功能越差，血糖易波動，不穩(wěn)定。用人為的因素干預(yù)?細(xì)胞功能衰退的進程—生活方式的干預(yù)—避免促泌劑濫用—適時應(yīng)用胰島素282型糖尿病：病程演變中胰島素應(yīng)用的意義初診時應(yīng)用—恢復(fù)胰島?細(xì)胞功能促泌劑前應(yīng)用—延緩殘存胰島?細(xì)胞功能衰退促泌劑后應(yīng)用—激素替代療法29伴嚴(yán)重高血糖的新診2DM患者經(jīng)短期胰島素強化治療能使血糖長期理想控制。B細(xì)胞功能改善，尤其是第一時相恢復(fù)可能得益于血糖的下

10、降。DiabetesCare27:25972602200430可能機制當(dāng)B細(xì)胞與高濃度葡萄糖相對短期接觸后發(fā)生可逆性功能缺陷—“葡萄糖失敏感性”。FBG5.6mmolL，胰島素一相分泌減少FBG6.4mmolL，胰島素一相分泌消失一旦高血糖狀態(tài)緩解，葡萄糖刺激的胰島素分泌在數(shù)量和質(zhì)量上得到改善。31糖尿病治療過程中貫穿保護胰島?細(xì)胞功能的意識選擇理想胰島素劑型，構(gòu)建“生理胰島素曲線”特殊情況下胰島素的靈活應(yīng)用32生理性胰島素分泌與血糖關(guān)

11、系150100500789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(UmL)Glucose(mgdL)TimeofDay33主要內(nèi)容胰島素的一般知識胰島素應(yīng)用的理念胰島素劑型介紹治療方案34藥用胰島素種類來源動物胰島素豬胰島素牛胰島素人胰島素半生物合成人胰島素基因重組人胰島素胰島素類似物3

12、5四、藥用胰島素種類超短效速效胰島素類似物：AspartLispro短效胰島素可溶性胰島素中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH長效胰島素鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:Detemir，Glagin36胰島素制劑的作用時間37胰島素制劑的作用時間短效諾和靈R注射途徑皮下注射胰島素作用時間(h)起效0.5h高峰2～4h持續(xù)4～8h注射時間餐前15～30min3839胰島素制劑的作用時間超短效Aspart注射途徑皮下注射胰島素作用時間(h)

13、起效5min15min高峰1h持續(xù)2～4h注射時間餐前即刻40速效胰島素類似物Aspart：諾和銳將胰島素B鏈上28位脯氨酸替換成門冬氨酸而成與鋅離子親和力較低，吸收快，代謝快，作用時間短41ProAsp諾和銳（門冬胰島素）42諾和銳與人胰島素作用時間對比024681012141618202224血漿胰島素濃度諾和銳常規(guī)人胰島素時間（小時）起效時間：515min達峰時間：4050min最大作用時間：13h持續(xù)時間：35h43胰島素制劑的

14、作用時間中效注射途徑皮下注射胰島素作用時間(h)　起效1h高峰4～10h持續(xù)　10～16h注射時間早餐或晚餐前30min～1h型糖尿病胰島素補充治療繼續(xù)口服降糖藥物治療，原口服藥劑量不變晚餐前0.10.2單位公斤體重中效胰島素NPH(如諾和靈N)必要時早晚各一次中效諾和靈N(中效)(特充、瓶裝筆芯)45NPH不能模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌46胰島素制劑的作用時間長效魚精蛋白鋅胰島素(PZI)注射途徑皮下注射胰島素作用時間(h)起效6～10h

15、高峰16～18h持續(xù)24h注射時間早餐前1h或睡前47超長效胰島素類似物Detemir：在B鏈29位上增加C14脂肪酸的側(cè)鏈去掉B鏈30位蘇氨酸與血液或靶組織中的白蛋白結(jié)合，延長半衰期48甘精胰島素的結(jié)構(gòu)1.Lantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.200161:15991624.取代延伸A鏈B鏈11510510152

16、0Asn30GlyArgArg5101519251A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸因此稱為“甘精胰島素”真正的24小時基礎(chǔ)胰島素類似物49胰島素制劑的作用時間預(yù)混效諾和靈３０R　諾和靈５０R注射途徑皮下注射胰島素作用時間(h)起效0.5h高峰４～１２h持續(xù)１０－１６h注射時間餐前15～30min50預(yù)混型人胰島素(諾和靈30R或諾和靈50R每日注射兩次諾和靈30R或50R(瓶裝或筆芯)諾和靈30R或50R=23日

17、劑量早餐前30分諾和靈30R或50R=13日劑量晚餐前30分51預(yù)混胰島素不能模擬基礎(chǔ)和餐時生理分泌52預(yù)混型胰島素類似物超短效胰島素類似物與魚精蛋白結(jié)合的超短效胰島素類似物預(yù)先按照一定的比例混合：諾和銳30諾和銳50諾和銳70很好地模擬了生理性胰島素分泌！53組成預(yù)混胰島素類似物諾和銳3054諾和銳30與人30R胰島素對比55主要內(nèi)容胰島素的一般知識胰島素應(yīng)用的理念胰島素劑型介紹治療方案561型糖尿病胰島素治療高度個體化開始胰島素劑量

18、為0.51U公斤(體重)天每34天逐漸調(diào)整24單位直到血糖滿意控制571型糖尿病胰島素治療注意:1.初始從小劑量開始，調(diào)整期間隨時帶含糖食品2.注意夜間低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低波動大時，可考慮加用口服藥4.運動前進餐，飲食、運動要定時定量5.感染時，有胰島素抵抗因素存在，胰島素要加量6.進食少，適當(dāng)減少胰島素量避免低血糖7.應(yīng)堅持“蜜月期”使用少量胰島素581型糖尿病胰島素治療方案(1)基礎(chǔ)—餐前加強療法每日注射4次諾和靈R(瓶

19、裝筆芯)諾和靈N(瓶裝筆芯)諾和靈R2045%早餐前30分鐘諾和靈R2030%午餐前30分鐘諾和靈R2030%晚餐前30分鐘諾和靈N2030%睡前注射59預(yù)混型人胰島素(諾和靈30R或諾和靈50R每日注射兩次1型糖尿病胰島素治療方案(2)諾和靈30R或50R(瓶裝或筆芯)諾和靈30R或50R=23日劑量早餐前30分諾和靈30R或50R=13日劑量晚餐前30分60三次注射法：R，R，RN早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜間RRR

20、NPH61三次注射法：R，R，R，長效胰島素類似物早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜間RRRGlargine62四次注射法：R，R，R，N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜間RRRNPH632型糖尿病的治療胰島素與口服制劑的聯(lián)合應(yīng)用補充治療64目前沒有統(tǒng)一的起始治療方案2型糖尿病:起始治療65胰島素補充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前中效或長效空腹血糖↓滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥

21、改善晚餐后血糖(每日2次胰島素注射停胰島素促分泌劑)66口服藥失效后胰島素的起始方案加用每日1次NPH或長效胰島素類似物優(yōu)點：方便，易于接受缺點：血糖控制不如２次注射預(yù)混胰島素類似物；每日2次預(yù)混胰島素類似物滿足以上所有要求67隨著病情的進展，大多數(shù)患者將需要通過胰島素治療來適時啟用基礎(chǔ)胰島素可以簡便地模擬生理胰島素分泌，減少低血糖事件達到血糖控制目標(biāo)并保持A1C達標(biāo)中國糖尿病防治指南2004版DiabetesCare200629(8)

22、:196372PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988318:12311239型糖尿病胰島素補充治療繼續(xù)口服降糖藥物治療，原口服藥劑量不變晚餐前0.10.2單位公斤體重中效胰島素NPH(如諾和靈N)必要時早晚各一次中效諾和靈N(中效)(特充、瓶裝筆芯)692型糖尿病胰島素補充治療繼續(xù)口服降糖藥物治療，原口服藥劑量不變從早餐前或晚餐前0.10.2u公斤體重預(yù)混胰島素(如諾和靈30R、50R或諾和銳30)開始2型糖尿病胰島

23、素補充治療如果必要，每34天增加劑量24u血糖控制空腹血糖小于6.1mmolL，餐后2小時血糖小于8.0mmolL日胰島素需要量3036u，停止口服降糖藥，采用胰島素替代。712型糖尿病的胰島素替代治療理由口服降糖藥失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）胰島B細(xì)胞胰島素分泌的進行性減退血糖控制需更嚴(yán)格出現(xiàn)口服降糖藥使用的禁忌證或不能耐受口服藥治療出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥72替代治療停用口服降糖藥物，改為胰島素替代:兩次早晚餐前諾和銳30或預(yù)混胰島素三次注

24、射法R，R，RN或諾和銳，諾和銳，諾和銳＋長效類似物四次注射法R，R，R，N或長效胰島素泵治療73胰島素強化治療初始劑量的確定按病情輕重估計:全胰切除病人日需要40～50單位；多數(shù)病人可從每日18～24單位開始。國外主張1型病人按0.5～0.8uKg體重不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8uKg體重74胰島素強化治療一日量分配早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%胰島素泵（CSII）

25、40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量進食)75胰島素治療方案的調(diào)整調(diào)整幅度：每次調(diào)整2~4u，全日調(diào)整10u增加睡前劑量時應(yīng)考慮空腹與餐后的關(guān)系除非全日血糖控制均很差，一般不宜同時調(diào)整三餐前劑量一次注射或預(yù)混胰島素每次注射不宜超過40u76胰島素給藥方法皮下注射肌肉注射靜脈輸注胰島素泵輸注其他研究中的給藥方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）77目前短效胰島素治療的問題皮下注射起效時間慢作用時間長早期

26、餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險升高餐前30分鐘注射胰島素依從性差臨床需要起效更快的胰島素制劑——速效胰島素類似物78要求餐時胰島素制劑快速達峰，模擬餐時胰島素分泌79促泌劑繼發(fā)性失效后：胰島素替代療法兩次早晚餐前預(yù)混胰島素三次注射法R，R，RNR，R，R長效胰島素類似物（早晚）四次注射法R，R，R，NRN，R，R，N80兩次早晚餐前預(yù)混胰島素早餐午餐晚餐睡前（10：00）午餐上午下午夜間30R30R81三次注射法：R，R，R，早

27、餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜間RRR82三次注射法：R，R，RN早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜間RRRNPH83三次注射法：R，R，R，長效胰島素類似物早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜間RRRGlargine84四次注射法：R，R，R，N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜間RRRNPH85四次注射法：RN，R，R，N早餐午餐晚餐睡前（10：00）早餐上午下午夜間RRRNPHNPH86胰島

28、素調(diào)節(jié)每3～5天，調(diào)整一次每次以增減2～4單位為妥劑量調(diào)整，直至達到血糖控制目標(biāo)87胰島素調(diào)節(jié)注意事項每餐主食量相對固定注射部位、深度，運動量大小、情緒變化病人有無低血糖癥狀88胰島素治療方案的調(diào)整（一）主要依據(jù)血糖監(jiān)測一般為空腹及三餐后2小時，必要時監(jiān)測其他時間點監(jiān)測頻率：1日~2周~1周~12周~1月調(diào)整頻率：酌情2周~1周~12周~1月調(diào)整幅度：每次調(diào)整2~6單位，全日調(diào)整20單位減量幅度增量幅度除非全日血糖控制均很差，一般不宜同

29、時調(diào)整三餐前劑量全日胰島素劑量一次注射或預(yù)混胰島素每次注射不宜超過40單位89胰島素治療方案的調(diào)整（二）由動物胰島素向人胰島素轉(zhuǎn)換時，全日血糖控制均差——劑量不變；血糖控制尚可——劑量減少15~20%不同品種胰島素的調(diào)整R30R50RN黎明現(xiàn)象或Somogyi效應(yīng)餐后2小時血糖較高而下次餐前又有低血糖時，餐前胰島素注射時間前提分餐、兩餐之間加餐住院時出院后方案的調(diào)整90胰島素應(yīng)用的進步1、胰島素筆2、高壓無針注射儀3、胰島素泵4、口腔吸

30、入給藥5、口服胰島素91什么是胰島素泵……人體的胰腺平均每8至13分鐘就分泌一次胰島素，這是設(shè)計胰島素泵的生理依據(jù)。胰島素泵是電池驅(qū)動，大小如BB機的胰島素輸注裝置，可以24小時佩戴，通過一個細(xì)細(xì)的小軟管將胰島素輸注到患者腹部皮下。胰島素泵技術(shù)的發(fā)展80年代中期：體積較大，操作復(fù)雜90年代后期：體積小，操作方便，調(diào)節(jié)劑量精確21世紀(jì)：智能化，和血糖探頭結(jié)合93胰島素泵（InsulinPump）?持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）胰島素泵能模

31、擬正常胰腺的胰島素分泌模式，持續(xù)24小時向患者體內(nèi)輸入微量胰島素。胰島素泵兩種輸注方式基礎(chǔ)輸注率（Basalrate)控制兩餐間和夜間的血糖的基礎(chǔ)胰島素餐前負(fù)荷量(Bolus)控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰島素量正常胰腺正常狀態(tài)下，胰腺分泌胰島素的量隨著血糖水平的變化而增減。血漿胰島素（?UmL）小時PolonskyKSetalNEnglJMed1996.95胰島素泵的基本原理模擬胰島β細(xì)胞生理功能，24小時連續(xù)動態(tài)補充胰島素，輸注方

32、式分為基礎(chǔ)量和餐前量?；A(chǔ)量：持續(xù)微量輸注，模擬人體正常的胰島素基礎(chǔ)分泌規(guī)律，主要用于控制夜間、空腹及餐前血糖。大劑量：主要用于控制餐后血糖，模擬人體用餐后胰島素的快速分泌。96治療的胰島素泵基本原理基礎(chǔ)率：預(yù)設(shè)的持續(xù)輸注的短效胰島素滿足代謝需要大劑量：提供進食碳水化合物所需的胰島素12am12amMealBolus12pm654321補充大劑量，解決高血糖運動時使用減量的基礎(chǔ)率增加基礎(chǔ)率，克服黎明現(xiàn)象97CSII可以使血糖控制水平更加

33、平穩(wěn)4008001200160020002400TissueGlucose(mgdl)1002003004000Day1:MDIDay2:MDIDay3:CSIIBehreu.a.:36.DDGTagungAachenAbstract1901inDiabetesundStoffw.10Suppl.1(2001)126監(jiān)測從MDI轉(zhuǎn)成CSII過程中共72小時的血糖圖98胰島素泵給藥特點胰島素的輸注與胰島素的需求相配和根據(jù)胰島素的需求設(shè)置多

34、段基礎(chǔ)率通過餐前大劑量功能隨時補充胰島素持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）是目前最符合生理狀態(tài)的胰島素輸注方式99胰島素泵治療的基礎(chǔ)率劑量交叉觀察研究發(fā)現(xiàn)平均基礎(chǔ)率的分段為4.6段76%的患者需要在黎明增加劑量預(yù)防黎明現(xiàn)象90%的患者在運動中基礎(chǔ)率的需求減少ADAAbstractSession2002LeeSCaoMDiabetes51(Supplement2)19172002100禁食狀態(tài)下胰島素的應(yīng)用胰島素泵長效胰島素類似物輸液泵持續(xù)胰

35、島素輸注持續(xù)胰島素靜點101肝功能異常時降糖藥物的選擇OHA對肝臟的毒性肝功異常時對OHA代謝的影響102對肝臟有毒性作用的OHA促泌劑：有毒性作用，與劑量相關(guān)，少見。A葡萄糖苷酶抑制劑：少見。噻唑烷二酮類：在2DM對比試驗中ALT升高發(fā)生率大于正常3倍，少見。雙胍類：個案報導(dǎo)。103幾種特殊情況胰島素治療1、糖尿病圍手術(shù)期處理術(shù)前仃用口服降糖藥，改用短效胰島素術(shù)中輸葡萄糖時3—4克糖用1單位RI術(shù)中2～3h測一次血糖，使血糖保持在7—

36、12mmolL，或尿糖術(shù)后若不能進食，輸葡萄糖方法如術(shù)中若能進食，胰島素可改皮下注射104幾種特殊情況胰島素治療2、糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病妊娠期間禁用一切口服降糖藥物最好用人胰島素妊娠隨月份增加胰島素量可增加妊娠期腎糖閾低，監(jiān)測以血糖為準(zhǔn)分娩后胰島素用量減少105幾種特殊情況胰島素治療3、糖尿病酮癥酸中毒必須用短效胰島素主張用小劑量胰島素靜脈點滴法每1～2h測血糖、尿糖、酮體、電解質(zhì)等尿酮體轉(zhuǎn)陰后，過渡到常規(guī)治療該方法優(yōu)點：簡單易行