胰島素應(yīng)用新策略

1、胰島素及應(yīng)用策略,重慶醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部國家臨床重點(diǎn)?？?馮正平,胰島素制劑胰島素應(yīng)用策略,驚人的蔓延……,,2008年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達(dá)15.5%。 每4個(gè)中國成年人中就有1個(gè)高血糖狀態(tài)者。 中國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早進(jìn)行有效的治療和教育。,,,基因易感性

2、 環(huán)境,,糖耐量正常,糖耐量遞減,糖尿病,,,,,胰島素抵抗,,胰島素分泌受損,,第一時(shí)相胰島素反應(yīng)缺失胰島素脈沖分泌受損,,β細(xì)胞衰減期,,β細(xì)胞衰竭期,,,Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslin’s Diabetes Mellitus (2005),2型糖尿病的兩大發(fā)病機(jī)制,Bagust, A. et

3、 al. QJM 2003 96:281-288,β細(xì)胞功能慢性進(jìn)行性減退的模式圖,?β細(xì)胞功能隨病程延長(zhǎng)進(jìn)行性下降，并且在診斷數(shù)年后呈現(xiàn)快速下降的趨勢(shì)！,Belfast Diet Study,華裔及日裔美國人β細(xì)胞功能低于白種人（校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素）,Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,p=0.0011,華裔美國人 Vs.,非西班牙裔白種人

4、,日裔美國人 Vs.,非西班牙裔白種人,,p=0.0025,針對(duì)不同人種2型糖尿病的干預(yù)策略,針對(duì)歐美、白種人：起始干預(yù)目標(biāo)—— 改善胰島素抵抗為主針對(duì)亞洲人（中國人）：起始干預(yù)要針對(duì)β細(xì)胞功能缺陷和胰島素作用障礙兩個(gè)方面,2008EASD/ADA共識(shí):2型糖尿病高血糖管理指南,a。A1C達(dá)標(biāo)（<7％）前應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)一次A1C水平，以后每6個(gè)月檢測(cè)一次A1C水平。b.與增加體液潴留、充血性心力衰竭和骨折的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。羅格列酮可

5、能與增加心梗風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，吡格列酮可能與此無關(guān)。c詳見胰島素治療的啟動(dòng)及調(diào)整法則。d.盡管3種口服藥都能被使用，但基于降糖效應(yīng)及治療費(fèi)用應(yīng)最好使用胰島素來啟動(dòng)并強(qiáng)化治療,Diabetologia（2008）51：8－11,2012EASD/ADA立場(chǎng)聲明:2型糖尿病高血糖管理,歷史上第一位接受胰島素注射的患者,14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島

6、素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲,Leonard Thompson,胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢(shì),胰島素種類,動(dòng)物胰島素,人胰島素（基因胰島素）,豬胰島素牛胰島素,諾和靈（丹麥）優(yōu)泌林（美國）甘舒霖（中國）,,,胰島素類似物,長(zhǎng)效胰島素類似物超短效胰島素類似物雙相胰島素類似物,,（我國不用）,動(dòng)物胰島素與人胰島素的區(qū)別,人胰島素的特點(diǎn),與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致。 以酵母細(xì)胞為宿主基因合成。

7、免疫原性低。 不良反應(yīng)少。 使用劑量少：由動(dòng)物胰島素轉(zhuǎn)換為人胰島素，平均劑量減少15％－30％。 安全。,人胰島素制劑分類,根據(jù)起始、持續(xù)作用時(shí)間分類短效：中性可溶性胰島素 （諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R）中效：魚精蛋白鋅胰島素 （諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N）預(yù)混：30R

8、 （諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R ---- 30％短效與70％中效的 混合液） 50R （諾和靈50R----50％短效與50％中效的混合液）,生理性的胰島素分泌模式,胰島素治療的

9、目的在于模擬生理性胰島素分泌基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素,,胰島素水平(mU/L),,,時(shí)間(h),餐時(shí),餐時(shí),餐時(shí),基礎(chǔ)胰島素需求,,,,餐時(shí)胰島素需求,,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:11

10、51-1167.,人胰島素制劑的缺陷,短效胰島素 —作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,500,400,300,0,100,200,血漿胰島素濃度（pmol/L）,時(shí)間（小時(shí)）,短效胰島素的局限性,吸收緩慢,,,較長(zhǎng)的作用時(shí)間,,注射時(shí)間依從性差,,,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危險(xiǎn),中效人胰島素的局限性,中效胰

11、島素為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖,NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定,葡萄糖輸注率mg/(kg.min),中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn),預(yù)混人胰島素局限性,結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對(duì)于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點(diǎn)：作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合低血糖,對(duì)一種新的胰島素制劑我們想要的是什么?,更好的

12、模擬生理胰島素分泌模式更好的 HbA1c控制更好的空腹、餐后血糖控制更少的低血糖事件更方便和靈活的給藥時(shí)間,胰島素類似物－－,對(duì)人胰島素的個(gè)別基因進(jìn)行修飾后得到的胰島素類似物,胰島素類似物制劑分類,速效：門冬胰島素、賴脯胰島素長(zhǎng)效：甘精胰島素、地特胰島素預(yù)混：預(yù)混門冬胰島素 (30％門冬胰島素與70％精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素混合液) 預(yù)混賴脯胰島素

13、 (25％賴脯胰島素與75％精蛋白結(jié)合結(jié)晶賴脯胰島素混合液),－－根據(jù)起始時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間分類,,,,,,,,,,Thr,Lys,Asp,Thr,,,,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,,Gly,,,,,,,Glu,,,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,,Val,Leu,,,,,,,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,,,,Gln,Asn,Val,,Phe,B1,,,,,,Asn,Cys,

14、Tyr,Asn,Glu,,,,Leu,Gln,Tyr,,,Leu,Ser,,,Cys,,,Ile,Ser,Cys,,,,Cys,Gln,Glu,,,,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Asp,,,,,,,Pro,諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門冬氨酸,,,優(yōu)泌樂® ： B28位賴氨酸、B29位脯氨酸人胰島素類似物,S S,皮下組織,Mol

15、/l,擴(kuò)散,毛細(xì)血管膜,10–3,10–4,10–5,10–8,,,,,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚體,雙體,單體,,,胰島素皮下注射后的解聚,,,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下組織,峰時(shí) = 40-50 min,峰時(shí) = 2--4小時(shí),,,常規(guī)人胰島素,門冬胰島素 (諾和銳&#

16、174;),毛細(xì)血管膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,諾和銳的解聚和吸收,,,,胰島素制劑,起效時(shí)間,達(dá)峰時(shí)間,持續(xù)時(shí)間,,諾和銳®,10---20分鐘,40---50分鐘,3.0~5.0小時(shí),常規(guī)人胰島素,30分鐘,2～4小時(shí),6~8小時(shí),,諾和銳®與常規(guī)胰島素作用時(shí)間比較,諾和銳－更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,,

17、,胰島素 (mU/l),,正常人胰島素 皮下注射門冬胰島素 +NPH 進(jìn)餐,,,,Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,諾和銳®30的藥代動(dòng)力學(xué),來得時(shí)®（甘精胰島素）的結(jié)構(gòu),1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristic

18、s. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 鏈,B 鏈,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個(gè)精氨酸因此稱為“甘精胰島素”,第一個(gè)，也是唯一一個(gè)真正的基礎(chǔ)胰島素類似物,來得時(shí)®的作用機(jī)制,來得時(shí)®注射后緩慢釋放，平穩(wěn)吸收，作用維持24小時(shí),澄清溶液（pH 4.0）?在皮下組織（pH 7.4）形成來得時(shí)微細(xì)沉淀 ?

19、 微細(xì)沉淀中游離的來得時(shí)六聚體緩慢釋放? 緩慢作用,持續(xù)釋放的機(jī)制1,來得時(shí)® （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微細(xì)沉淀,六聚體,二聚體,單體,毛細(xì)血管,來得時(shí)緩慢釋放,血液中胰島素,1.McKeage K, Goa KL. Drugs. 2001;61(11):1599-624.,每小時(shí)均值,皮下注射后的時(shí)間（小時(shí)）,=觀察期終點(diǎn),葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus

20、? (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20,10,,來得時(shí)(n=20),,NPH胰島素(n=20),,,,,,來得時(shí)（甘精胰島素）特點(diǎn)模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌平穩(wěn)、無峰值，作用維持24小時(shí),1型糖尿病患者葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定葡萄糖的利用率反映胰島素的作用,4

21、-6hr 峰值,2-3hr達(dá)到穩(wěn)定,14－16hr,24hr,detemir 胰島素 －－第一個(gè)白蛋白結(jié)合的胰島素類似物,,detemir 胰島素在皮下、血液及外周的吸收延遲,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,各種胰島素制劑藥代學(xué)特點(diǎn),胰島素制劑胰島素應(yīng)用策略,,,中國糖尿病患者HbA1c 達(dá)標(biāo)的比例僅有25%,中國糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西和東北5 個(gè)地區(qū)49 家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者 2248 例,中國糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國18個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者 277

23、9 例,達(dá)標(biāo)率%,,,,,,,,25.9%,,,,29.5%,,,,44.6%,,,,,,,0,10%,20%,30%,40%,50%,,,,,,<6.5%,< 7.5%,>7.5%,,達(dá)標(biāo)率%,,,,,,,,25%,,,,,,,35%,,,,,,,0,10%,20%,30%,40%,50%,,,,,,<6.5%,< 7.0%,>7.5%,,40%,DiabCare Study 2006, Data

24、on file,潘長(zhǎng)玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004,平均HbA1c：7.6%,平均HbA1c：7.7%,面對(duì)大量的T2DM患者，中國醫(yī)生需要解決……,如何針對(duì)糖尿病不同發(fā)病機(jī)制？如何快速、持久控制血糖達(dá)標(biāo)？如何兼顧療效和安全？,有針對(duì)性的胰島素治療方案！,,胰島素治療的優(yōu)點(diǎn),現(xiàn)有糖尿病治療方式中歷史最悠久, 擁有最多的臨床經(jīng)驗(yàn)降糖效果最佳HbA1c水平降低最大沒有最大劑量使用的限制,Nathan D

25、M et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,2型糖尿病胰島素選擇方案,口服藥物+基礎(chǔ)胰島素： 甘精胰島素、地特胰島素、NPH預(yù)混胰島素：每天胰島素多次注射： 長(zhǎng)效胰島素 + 餐時(shí)胰島素,策略1：?jiǎn)?dòng)胰島素治療,啟動(dòng)時(shí)機(jī)。 治療方案：推薦方案不盡相同，多數(shù)主張基礎(chǔ)胰島素，首先控制空腹血糖。 (Fixing Fasting First),2012EASD/ADA立場(chǎng)聲明:2型

26、糖尿病高血糖管理,治療方案,“應(yīng)該堅(jiān)持監(jiān)測(cè)空腹血糖，并以此作為血糖控制的初始目標(biāo)”—美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）及歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）2008年共識(shí) 首先達(dá)到空腹血糖的目標(biāo)，如果空腹血糖達(dá)標(biāo)而A1C未達(dá)標(biāo)時(shí)，才考慮針對(duì)餐后血糖的調(diào)整治療— 2008ADA指南,,治療糖尿病,首先控制空腹血糖,胰島素起始治療,……,,,,1型糖尿病終身使用,,2型糖尿病在生活方式和口服藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖未能達(dá)標(biāo)(<7%)，

27、應(yīng)啟動(dòng)胰島素治療,,,新診斷的并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者，應(yīng)將胰島素作為一線治療藥物,,,在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療,基礎(chǔ)胰島素包括中效和長(zhǎng)效胰島素。一般情況下，基礎(chǔ)胰島素是口服藥物失效時(shí)實(shí)施口服藥和胰島素聯(lián)合治療的首選用藥。使用方法：繼續(xù)口服降糖藥物治療，聯(lián)合中效或長(zhǎng)效胰島素睡前注射。起始劑量為0.2 單位/公斤體重。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量

28、，通常每3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4個(gè)單位直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。,胰島素起始方案：基礎(chǔ)胰島素的使用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,空腹高血糖,空腹血糖正?；?三餐正?！恍杓硬蜁r(shí)治療,三餐升高↓加上餐時(shí)治療,早餐后升高↓加早餐時(shí)治療,早晚餐后升高↓加早晚餐時(shí)治療,,,,,,,,空腹血糖正?；且葝u素個(gè)體化治療的基石,,C

29、omparison of 24-hour glucose levels in control subjects versus patients with diabetes (p<0.001).Adapted from Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231―1239.Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Al

30、l rights reserved.,Time of day (hours),,,,,,400,300,200,100,0,06.00,06.00,10.00,14.00,18.00,22.00,02.00,Plasma glucose (mg/dl),,,Normal,,,,Meal,Meal,Meal,20,15,10,5,0,Plasma glucose (mmol/l),,,,,,,,控制空腹高血糖以降低24小時(shí)整體血糖,,,,

31、Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose,,空腹血糖與A1C的線性關(guān)系,注: HbA1C(%)=(4.78+/-0.49)+（0.40+/-0.08×空腹血糖(mmol/L) ）,Yki-Jarvinen H, et al. Diabetogia,2006,49(3);442-451,100mg/dl,,空腹血糖>100mg/dl容易出現(xiàn)β細(xì)胞的數(shù)量減少,

32、,,,β細(xì)胞面積（%）,FBG（mg/dl）,肥胖的非糖尿病者,IFG,明確糖尿病者,,Butler PC ,et al, Diabetes Care. 2006 Mar;29(3):717-8,降低空腹血糖有效延緩β細(xì)胞凋亡速度,,策略2：如何選擇基礎(chǔ)胰島素？,NPH？– 預(yù)混？ – 甘精 ？– 地特？,前提：口服藥物＋基礎(chǔ)胰島素,Treat-to-Target（n＝765）：多中心，隨機(jī)對(duì)照，1－2 OAD控制不佳的T2DM，未曾

33、用胰島素，A1c在7.5%-10%。隨機(jī)加上睡前注射來得時(shí)或NPH，治療24周,甘精胰島素 vs.NPH,Riddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6,,,甘精胰島素較NPH分別降低了46％的低血糖發(fā)生率和50％的嚴(yán)重夜間低血糖發(fā)生率,,Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2005;28:950―5.,4個(gè)多中心，開放，隨機(jī)對(duì)照的研究的

34、薈萃分析 (n=2,304),0.931 (0.771, 1.123); p=0.455,0.591 (0.486, 0.718); p<0.001,平均(CI)0.711 (0.586, 0.862); p=0.001,Odds ratio,,,,,,,,,,,0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0,,,,,,,,,,

35、,全部,夜間低血糖,日間低血糖,癥狀性低血糖事件,增加風(fēng)險(xiǎn),減少風(fēng)險(xiǎn),,甘精胰島素 vs.NPH：Meta分析,胰島素起始方案：預(yù)混胰島素（1-2次/日）,在飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素的起始治療。 使用方法：起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6 U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹、早餐后和晚餐前后血糖分別調(diào)整胰島素用量，每3-5天調(diào)

36、整一次，調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo)。,甘精胰島素 vs.預(yù)混胰島素：LAPTOP研究,1.Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9,一項(xiàng)多中心、開放研究(T=24周), 364例口服藥(磺脲＋雙胍)控制不佳的T2DM,隨機(jī)增加甘精胰島素qd或預(yù)混30R bid,策略3：優(yōu)化胰島素治療（多次胰島素注射）,在胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水

37、平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。可采用餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素或每日三次預(yù)混胰島素類似物進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療,基礎(chǔ)+餐時(shí)治療策略,生活干預(yù)＋Met,OHA聯(lián)合,基礎(chǔ)胰島素加用基礎(chǔ)胰島素治療并積極調(diào)整劑量至FBG正?；?基礎(chǔ)胰島素，＋1，＋2主餐前加用餐時(shí)胰島素治療,基礎(chǔ)＋餐時(shí)基礎(chǔ)＋3針餐時(shí)胰島素治療,β細(xì)胞功能進(jìn)階性衰竭,,HbA1c未達(dá)標(biāo),,FBG/HbA1c未達(dá)標(biāo),,FBG達(dá)標(biāo)而HbA1c未達(dá)標(biāo),,,--持續(xù)血

38、糖控制的階梯性強(qiáng)化治療,一項(xiàng)在北美58個(gè)中心進(jìn)行的為期24周的、隨機(jī)、開放、有效對(duì)照試驗(yàn) 374例甘精胰島素（>30 IU/d）聯(lián)合口服藥物血糖控制不佳的T2DM患者（A1C為7.5%~12%） BMI<45kg.m2隨機(jī)給予甘精胰島素+賴脯胰島素或預(yù)混胰島素（50:50和25:75）治療,Diabetes Care 31:20-25, 2008DOI: 10.2337/dc07-1122,基礎(chǔ)+餐時(shí) vs.多次預(yù)混

39、胰島素類似物,,,甘精＋賴脯,預(yù)混,,△*=-0.22%(95%Cl:-0.38,-0.07),一項(xiàng)在北美58個(gè)中心進(jìn)行的為期24周的、隨機(jī)、開放、有效對(duì)照試驗(yàn) 374例甘精胰島素（>30 IU/d）聯(lián)合口服藥物血糖控制不佳的T2DM患者（A1C為7.5%~12%） BMI<45kg.m2隨機(jī)給予甘精胰島素+賴脯胰島素或預(yù)混胰島素（50:50和25:75）治療,Diabetes Care 31:20-25, 2008

40、DOI: 10.2337/dc07-1122,基礎(chǔ)+餐時(shí) vs.多次預(yù)混胰島素,,,甘精＋賴脯,預(yù)混,,△*=-0.22%(95%Cl:-0.38,-0.07),結(jié)果顯示，兩組的體重增加和低血糖事件發(fā)生率相似，但甘精胰島 素+門冬胰島素組A1C下降更明顯，A1C達(dá)標(biāo)率更高 (<7% & 6.5%)餐時(shí)+基礎(chǔ)的治療策略較預(yù)混胰島素更符合生理分泌模式，更有效和方便，迎合不同患者不同生活方式，提高患者依從性。,基礎(chǔ)+餐

41、時(shí)策略,根據(jù)連續(xù)3天的血糖測(cè)定結(jié)果，在餐后2h血糖或下一餐前血糖最高的主餐前加1針?biāo)傩б葝u素起始劑量為2~4 IU，逐漸增加劑量，直至餐后2小時(shí)血糖<10 mmol/L或下一餐前血糖<6.1 mmol/L（睡前血糖<7.2 mmol/L）?；A(chǔ)胰島素劑量可以保持不變，或者精細(xì)調(diào)節(jié)維持空腹血糖在4.5~6.0 mmol/L之間。(甘精胰島素可以增加至0.5-0.7U/kg劑量),總 結(jié),對(duì)2型糖尿病患者，合理把握胰