[教育]預混胰島素優(yōu)于基礎胰島素

1、預混胰島素優(yōu)于基礎胰島素,2型糖尿病病理生理特點,2型糖尿病患者同時存在胰島素抵抗和胰腺β細胞分泌胰島素不足。在進餐時，一相胰島素分泌的減少導致餐后高血糖和肝臟糖原貯存減少35%。夜間肝臟糖異生增加55%，可以使葡萄糖產生增加并升高空腹血糖[1]。在90%β細胞功能逐漸下降的患者，生活方式改變和口服降糖藥是不夠的，患者需要補充外源性胰島素來達到HbA1c＜7%的目標[2，3]。,UKPDS 16: Diabetes 1995; 4

2、4:1249–1258,UKPDS研究顯示?細胞功能進行性下降,在確診2型糖尿病時ß細胞功能只殘留50% 在確診6年后只殘留25%,2型糖尿病胰島素治療,UKPDS結果顯示，大多數(shù)2型糖尿病患者在病程中一定時間內將需要外源性胰島素治療。胰島素初始治療的常用方案是使用中效或長效基礎胰島素或含有基礎和速效兩種成分的雙相預混胰島素制劑。在基礎胰島素治療的方案中加入速效胰島素能夠使更多的患者通過控制餐后血糖使HbA1c達標。在那

3、些內源性胰島素分泌缺乏為主的糖尿病患者中更為重要。,Lancet 352:837–853,1998Diabetes Care 27 (Suppl. 1):S15–S35, 2004Endocr Pract 8 (Suppl. 1):40–83, 2002Diabetes Obes Metab 5:446–454, 2003,補充胰島素的目的,控制血糖和減少微血管并發(fā)癥，并盡可能減少大血管并發(fā)癥不引起低血糖或體重增加 餐時胰島素

4、補充內源性一相胰島素分泌降低餐后血糖，基礎胰島素降低空腹血糖,餐后血糖對總體血糖水平的影響,Monnier 等人已經證明HbA1c水平在7.3%時餐后血糖占總體血糖貢獻的70%，而對于HbA1c水平在7.3-8.4%的患者餐后血糖占總體血糖貢獻的50%。餐后血糖對總體血糖水平的貢獻在HbA1c越接近ADA和ACE (American college of Endocrinology)達標值時其貢獻越大。,Diabetes Care 26

5、:881–885, 2003,,餐后血糖對HbA1c的貢獻,Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.,降低餐后血糖減少CV風險：STOP-NIDDM 研究,Chiasson JL et al. JAMA 2003;290:486–494.Laube H. Clin Drug Invest 2002;22:141-56.,Hanefeld M et al. Eur Heart

6、 J 2004; 25(1):10-16. LaubeH. Clin Drug Invest 2002;22:141-56.,在2型糖尿病患者降低餐后血糖顯著減少CV事件,在2型糖尿病患者隨著HbA1c增高每日血糖變化,Woerle HJ et al. Diabetes Res Clin Pract 2007.,,在12周以后HbA1c未能達標者在12周以后HbA1c成功達標者,HbA1c 達標依賴于餐后血糖的控制,Adapted

7、from Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26:881–5,使HbA1c正常必須同時降低FPG和PPG,降低餐后血糖的獲益,DECODE研究顯示，與空腹血糖相比，負荷后2小時血糖與心血管死亡率和全因死亡率的關系更為密切。餐后2小時血糖與心血管事件之間呈線性相關關系且無閾值。STOP-NIDDM研究則顯示，應用阿卡波糖降低餐后血糖可以減少心血管事件的發(fā)生。糖尿病干預研究（Diabetes Int

8、ervention Study）發(fā)現(xiàn)，餐后1小時血糖為8.0mmol/L時患者心肌梗死與死亡的發(fā)生率最低，而餐后1小時血糖＞10.0mmol/L時其發(fā)生率最高。餐后血糖與微血管事件的發(fā)生率也密切相關。,ADA和EASD對2型糖尿病患者高血糖的管理共識,該共識于2008年10月22號分別在Diabetes Care和Diabetologia雜志發(fā)表。2型糖尿病患者的治療目標是將HbA1c控制并維持在7%以下；如一線治療方案

9、不能使HbA1c達標、有二甲雙胍禁忌證或不能耐受，則應啟動二線治療藥物，即加用胰島素或磺脲類藥物治療；若患者HbA1c＞8.5%或有高血糖癥狀可選用基礎胰島素（中、長效胰島素）治療；胰島素與二甲雙胍聯(lián)用可有效控制血糖并預防體重增加；若血糖仍未能達標，應強化（增加注射次數(shù)）胰島素治療，可有選擇的在餐前應用短效或速效胰島素以控制餐后高血糖。,加拿大糖尿病協(xié)會（CDA）頒布的2008版糖尿病預防與治療指南,餐后血糖是患者發(fā)生心血管事件的重

10、要預測指標。空腹血糖和餐后血糖均與HbA1c水平相關。當HbA1c較高時（＞8.5%）空腹血糖對HbA1c的貢獻最更大，當HbA1c較低時（≤7.0%）餐后血糖對HbA1c的影響貢獻更大。如果將餐后血糖控制在5.0～10.0mmol/L后患者HbA1c仍不能達標，可以考慮將其進一步降低至5.0～8.0mmol/L。,胰島素抵抗和2型糖尿病患者的種族差異,亞洲糖尿病患者特點,肥胖的程度更輕年齡更輕快速城市化和西方化的生活方式很強

11、的遺傳易感性Beta細胞功能衰竭更早,Yoon KH et al. Lancet 2006;368:1681–88,2型糖尿病患者口服二甲雙胍和SU聯(lián)合治療的基礎上“加用”哪種胰島素治療控制血糖效果最佳 ？,基礎胰島素？雙相預混胰島素？餐時胰島素？,2型糖尿病患者對比餐時預混胰島素類似物與基礎胰島素類似物方案: 循證醫(yī)學為基礎的對照研究,目的：綜述了2型糖尿病患者對比餐時預混胰島素類似物（門冬胰島素和賴脯胰島素）和基礎胰島素類似物

12、（甘精胰島素、地特胰島素和魚精蛋白賴脯胰島素混懸液）聯(lián)合或不聯(lián)合餐時胰島素類似物的有效性和安全性的臨床試驗方法：系統(tǒng)的檢索了Ovid, MEDLINE和EMBASE (1995-2007) 發(fā)表的隨機對照臨床試驗，對比在2型糖尿病患者使用餐時預混胰島素類似物和基礎胰島素類似物,Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70.,結 果,預先設定的研究的入選標準為治療至少12周，使用有效的標準確診2型糖尿病，使用基

13、礎胰島素類似物（聯(lián)合或不聯(lián)合速效胰島素）作為試驗的對照組，使用廣為接受的終點（例如HbA1c，低血糖，餐前血糖和餐后血糖）。在檢索出的隨機對照臨床試驗中，3個試驗是預混胰島素類似物（含有70%或75%基礎和30%或25%速效胰島素類似物）與基礎胰島素類似物對比的研究3個試驗是評價預混胰島素類似物（含有50%基礎和50%速效胰島素類似物）與基礎胰島素類似物對比的研究,Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70

14、.,每日兩次預混胰島素類似物與每日一次基礎胰島素類似物相比的三個試驗,每日兩次預混胰島素類似物與每日一次基礎胰島素類似物相比的三個試驗,與基線相比HbA1c下降值情況,結 果,使用餐時預混胰島素類似物降低總體和餐后血糖效果更好 對比每日兩次預混胰島素類似物和基礎胰島素類似物的試驗顯示HbA1c的變化范圍分別為 -1.00% ~-2.79% 和 -0.42% ~-2.36%(P < 0.01)。對比每日三次預混胰島素類似物和

15、基礎胰島素類似物的試驗顯示HbA1c的變化范圍分別為 -0.72% ~-1.2% 和-0.3%~-0.75% (P < 0.01)。在這些試驗中總體低血糖的發(fā)生率預混胰島素類似物治療組是增加的，但是夜間或嚴重低血糖的發(fā)生率沒有增加。預混胰島素類似物的劑量在調整劑量期是根據(jù)目標血糖值來調整的。,Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70.,結 論,這篇系統(tǒng)性綜述文章的結果表明含有餐時預混胰島素類似物的

16、方案與單獨使用基礎胰島素類似物方案相比，既提供了基礎胰島素也提供了餐時胰島素，可以作為2型糖尿病患者的初始胰島素治療方案來更好的控制總體、餐前和餐后血糖。預混胰島素類似物是2型糖尿病患者胰島素初始和強化治療方案的有效的選擇。,Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70.,聯(lián)合使用優(yōu)泌樂75/25和二甲雙胍或甘精胰島素和二甲雙胍：一項在胰島素初始治療的2型糖尿病患者進行的16周、隨機、開放、交叉試驗,Clin

17、Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44.,HbA1c變化,Clin Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44.,,各項血糖指標達標患者比例,Clin Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44.,,,,,甘精胰島素+二甲雙胍賴脯胰島素75/25+二甲雙胍,兩種治療方案全天“8點”血糖譜對比,Clin Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44.,,甘精胰島素+二甲雙

18、胍賴脯胰島素75/25+二甲雙胍,結 論,Mix 75/25 聯(lián)合二甲雙胍比甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍降低HbA1c效果更好，早餐后和晚餐后血糖升高幅度更低，HbA1c<或=≤7.0%的患者比例更高，總體低血糖發(fā)生率輕度增高，但是夜間低血糖發(fā)生率沒有增加。,Clin Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44.,Efficacy of Basal, Biphasic or Prandial Insulin on G

19、lycemic Control in Diabetic Patients:The 4-T StudyThree-Year Efficacy of Complex Insulin Regimens in Type 2 Diabetes,Holman RR et al. N Engl J Med 2007; 357:1716-30.N Engl J Med 2009;361:1736-47.,4 - T,試驗設計,,入選標準,排除

20、標準,≥18歲2型DM ≥ 12 個月HbA1c 7-10%二甲雙胍& SU,胰島素使用TZD Cr ≥1.47 mg/dL 不穩(wěn)定心絞痛, MI, CHF,1年時主要終點：HbA1c,,次要終點：A1c ≤6.5%的患者比例; A1c ≥ 6.5%而沒有低血糖的患者比例; 體重增加,Holman et al. N Engl J Med 2007;357:1716-30.,基線人口統(tǒng)計學特征,雙相 餐時 基礎

21、N=235N=239N=234男性68%64%61%白種人94%90%93%亞洲人5%6%4%黑人1%2%1%其他或混雜的<1%2%2%視網膜病變15%19%18%神經病變17%23%17%腎病9%10%10%大血管病變22%18%19%SU治療者98%100%99%二甲雙胍治療者96%95%97%組間沒有統(tǒng)計學差異,,,,,

22、,Holman RR et al (N Engl J Med 2007;357:1716),4-T研究：1年主要終點HbA1c,Holman et al. N Engl J Med 2007;357:1716-30.,4-T研究：1年次要終點變化,Holman et al. N Engl J Med 2007;357:1716-30.,從基線至1年時HbA1c、FPG、PPG和體重及低血糖發(fā)生率的變化,Holman et al. N E

23、ngl J Med 2007;357:1716-30.,4-T 研究：1年時3組HbA1c達標患者的比例,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,17 %,41.7 %,23.9 %,48.7 %,8.1 %,27.8 %,0,20,40,60,80,HbA1c %,HbA1c ?7,0 %,HbA1c ?6,5 %,100,Holman RR et al (N Engl J Med 2007;357:1716),Biphasic

24、 Insulin (N=235),Prandial Insulin (N=239),Basal Insulin (N=234),Biphasic Insulin (N=235),Prandial Insulin (N=239),Basal Insulin (N=234),?,*,*,?,4-T研究：3年主要終點HbA

25、1c,N Engl J Med 2009;361:1736-47.,4-T研究：3年次要終點體重和胰島素劑量,N Engl J Med 2009;361:1736-47.,4-T研究：與基線相比3年時各項指標變化,圖：HbA1c、FPG、PPG和體重及低血糖發(fā)生率3年時與基線相比的變化值,N Engl J Med 2009;361:1736-47.,4-T研究：第1年和第3年的主要結果比較,圖：在第1年和第3年時HbA1c、低血糖和體重

26、變化,4-T研究：結論,4-T研究的1年結果，對比了作為2型糖尿病患者胰島素初始治療的三種胰島素類似物治療方案，表明大多數(shù)患者需要一種以上類型的胰島素來使血糖控制達標。3年的結果：支持口服降糖藥基礎上胰島素初始治療的方案可以從基礎胰島素再過渡至基礎-餐時的強化胰島素治療來使血糖控制達標。,Holman et al. N Engl J Med 2007;357:doi:10.1056/NEJMoa075392,4-T研究的提示,第1年的

27、結果提示：三種治療方案對于基線HbA1c＜8.5%的患者降糖效果沒有差異，但是HbA1c＞8.5%的患者預混胰島素類似物治療組降糖效果更佳，反映了控制餐后血糖的重要性。4T研究中接受基礎-餐時胰島素方案治療的患者撤出的比例（而不是患者數(shù)）是接受雙相胰島素方案治療患者的2倍。雖然該因素可能并不會影響試驗結果，但是很重要的一點是需要明確撤出率的增高是否是因為基礎-餐時胰島素治療方案更復雜，而使患者感到不方便。,關于短期臨床試驗的一項薈萃

28、分析顯示：使用餐時和預混（雙相）胰島素與使用基礎胰島素相比能夠使HbA1c下降幅度更大[1]。而有些研究中雙相胰島素治療方案效果不佳的原因是其使用的胰島素劑量不足，通常＜1u/kg體重，不足以改善胰島素抵抗[2]。餐時與基礎胰島素的比例表明：增加餐時胰島素的劑量將有助于改善基礎-餐時胰島素治療方案的療效。,在非糖尿病個體，餐時胰島素分泌占全天胰島素總量的50%,Normal,Data from Polonsky KS et al.

29、J Clin Invest 1988; 81:442-48,,每日多次注射胰島素 (n=50),,基礎胰島素劑量,餐時胰島素劑量,% 每日胰島素總量,CSII (n=48),2型糖尿病患者進行強化胰島素治療時使用基礎和餐時胰島素各占50%,使餐前和睡前血糖水平達標調整胰島素劑量,Herman WH et al. Diabetes Care 2005; 28:1568-83,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,1,2,預混胰島素