替莫唑胺靜脈乳的制備及質(zhì)量研究.pdf

1、目前，惡性腦瘤的發(fā)病情況不容樂(lè)觀。統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，原發(fā)性腦瘤中約有60％為惡性腦瘤，目前全球惡性腦瘤的發(fā)病率在6～8/10萬(wàn)，其標(biāo)準(zhǔn)的治療方法為外科手術(shù)切除腫瘤加術(shù)后放療。據(jù)了解，是惡性腦瘤的高發(fā)促就了替莫唑胺這一開(kāi)發(fā)上市已有30余年之久的老產(chǎn)品的新生，至2005年，替莫唑胺已在全球數(shù)十個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市?，F(xiàn)已被美國(guó)與歐洲醫(yī)學(xué)界評(píng)定為治療惡性腦瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”，國(guó)際醫(yī)學(xué)界已將替莫唑胺定為治療惡性腦瘤的一線藥物。替莫唑胺目前普通的口服制劑存在不

2、良反應(yīng)較大的弊端，其主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制等，重度惡心和嘔吐的發(fā)病率分別為10％和6％。由于惡心、嘔吐造成藥物吸收不全，通常在服藥前先服用止吐藥，給患者帶來(lái)極大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外手術(shù)后病人常不適用固體藥物，再加上傳統(tǒng)的臨床用藥習(xí)慣，替莫唑胺靜脈注射劑將更適合病人臨床使用，提高病人用藥的順應(yīng)性，還可滿足臨床醫(yī)生用藥習(xí)慣。
　　靜脈乳作為一種靜脈營(yíng)養(yǎng)制劑，有越來(lái)越多的載藥?kù)o脈乳在進(jìn)行研究。脂溶性藥物或

3、油水均難溶的藥物都適于制備成靜脈乳，其具有體積小、能量高、靜脈刺激性小、可外周靜脈給藥、增加藥物溶解度、降低不良反應(yīng)、造價(jià)低、可經(jīng)高壓滅菌和長(zhǎng)期穩(wěn)定性較高等優(yōu)點(diǎn)。此外，還具有靶向性及緩釋作用。其制備方法簡(jiǎn)單，有利于轉(zhuǎn)化大生產(chǎn)，且具有營(yíng)養(yǎng)和治療的雙重作用，具備較高的研發(fā)價(jià)值。
　　本文考慮到替莫唑胺在水中不穩(wěn)定的特性，將其制成靜脈乳后可提高制劑的穩(wěn)定性。同時(shí)對(duì)腫瘤患者有一定的營(yíng)養(yǎng)作用，用于高?；颊?，還能利用乳劑在體內(nèi)分布的靶向性，增

4、強(qiáng)其療效的同時(shí)降低毒副作用。因此，本課題以替莫唑胺為模型藥物，制備替莫唑胺靜脈乳，并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行研究。研究?jī)?nèi)容主要包括:替莫唑胺靜脈乳處方前研究、替莫唑胺靜脈乳的制備及理化性質(zhì)研究、替莫唑胺靜脈乳體外釋藥性與穩(wěn)定性研究、替莫唑胺靜脈乳初步安全性評(píng)價(jià)等四個(gè)部分。
　　1、替莫唑胺靜脈乳處方前研究
　　建立了紫外分光光度法用于替莫唑胺靜脈乳中替莫唑胺的含量測(cè)定，高效液相色譜法用于替莫唑胺靜脈乳有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定，結(jié)果表明，兩種方法均

5、簡(jiǎn)單，靈敏，重現(xiàn)性好，測(cè)定溶液穩(wěn)定，線性關(guān)系良好，可滿足分析方法的驗(yàn)證要求。測(cè)定了替莫唑胺在不同溶液中的平衡溶解度和油水分配系數(shù)，結(jié)果表明，替莫唑胺平衡溶解度隨pH增大而減小，油水分配系數(shù)隨pH增大而增大，可以為藥物吸收提供理論依據(jù)，為替莫唑胺的其他相關(guān)研究提供參考。
　　2、替莫唑胺靜脈乳的制備及理化性質(zhì)研究
　　采用高壓勻質(zhì)法、SolEmuls技術(shù)制備替莫唑胺靜脈乳。通過(guò)處方與工藝初篩，處方與工藝單因素考察，得到了最優(yōu)處

6、方和工藝。最優(yōu)處方為水相:SPC1.6g、F680.8g為混合乳化劑，甘油2.2g，替莫唑胺原料藥100mg，加入注射用水80ml，油相:大豆油10g、中鏈油10g、油酸1g。最優(yōu)工藝為油相加入高速剪切(10000rpm)下的水相中，加入后繼續(xù)剪切5min成初乳，高壓勻質(zhì)1000bar/15次得終乳，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾滅菌。重現(xiàn)性結(jié)果顯示替莫唑胺靜脈乳重現(xiàn)性良好。對(duì)pH、粒徑及粒度分布、Zeta電勢(shì)、載藥量、有關(guān)物質(zhì)等理化性質(zhì)進(jìn)

7、行了研究;pH為5.38，平均粒徑為171.1nm，Zeta電勢(shì)為-44.89mV，載藥量為0.98mg/ml，有關(guān)物質(zhì)為0.14％;結(jié)果均表明成功制得理化性質(zhì)滿足要求的替莫唑胺靜脈乳。
　　3、替莫唑胺靜脈乳體外釋藥性與穩(wěn)定性研究
　　用pH6.8PBS作為釋放介質(zhì)研究替莫唑胺靜脈乳體外釋藥性。替莫唑胺水溶液的釋放速率較快，替莫唑胺靜脈乳可以緩慢的釋放，兩者在3h時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù)分別達(dá)到98.66％、96.03％，已基本釋

8、放完全;替莫唑胺水溶液的體外釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型，而替莫唑胺靜脈乳的體外釋放規(guī)律遵從Ritger-Peppas和Weibull方程。以外觀、粒徑、pH、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)研究替莫唑胺靜脈乳穩(wěn)定性。替莫唑胺靜脈乳具有較好的離心穩(wěn)定性;應(yīng)盡量避免反復(fù)凍融以確保制劑質(zhì)量;其對(duì)高溫、低溫、強(qiáng)光照射均敏感，應(yīng)避光并置于陰涼處保存;替莫唑胺靜脈乳在25℃±2℃加速試驗(yàn)條件下和6℃±2℃長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下避光放置6個(gè)月，其外觀、粒徑、pH、

9、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)等仍符合質(zhì)量要求，穩(wěn)定性良好。
　　4、替莫唑胺靜脈乳初步安全性評(píng)價(jià)
　　通過(guò)家兔耳緣靜脈注射替莫唑胺靜脈乳評(píng)價(jià)該注射劑對(duì)給藥部位的刺激性;通過(guò)體外試管法評(píng)價(jià)其溶血性。局部刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明，替莫唑胺靜脈乳無(wú)刺激性;溶血試驗(yàn)結(jié)果表明替莫唑胺靜脈乳不會(huì)引起溶血反應(yīng)。因此，替莫唑胺靜脈乳具有較好的安全性，適于靜脈注射。
　　結(jié)論:本課題成功制備了替莫唑胺靜脈乳，方法操作簡(jiǎn)單，制劑質(zhì)量較好，理化性質(zhì)穩(wěn)定，符