NRG1-ErbB4信號(hào)通路在MeCP2缺陷小鼠異常行為中作用的研究.pdf

1、Rett綜合癥(Rett syndrome，RTT syndrome)是一種伴X染色體的遺傳疾病，多發(fā)生在人類(lèi)的女性患者中，其發(fā)病率為1/10000?；颊叱１憩F(xiàn)為腦部發(fā)育遲緩、刻板動(dòng)作、呼吸障礙、運(yùn)動(dòng)障礙以及孤獨(dú)癥樣的社交障礙，后期可能伴有癲癇的發(fā)生。MeCP2是目前唯一已知的Rett綜合癥綜合癥的致病基因，位于X染色體Xq28區(qū)域，編碼一種甲基化CpG結(jié)合蛋白MeCP2蛋白，具有調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄、RNA剪接以及miRNA表達(dá)的功能。有相

2、關(guān)文章報(bào)道MeCP2的缺失或者插入loxp序列會(huì)引起小鼠的行為的異常，提示我們可以對(duì)MeCP2缺陷的相關(guān)如MeCP2lox/y小鼠和MeCP2stop/y小鼠的異常做進(jìn)一步的研究。
　　NRG1是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子，與其他三種同源蛋白NRG2、NRG3和NRG4同屬NRG家族。NRG1在腦中主要集中表達(dá)于神經(jīng)元的突觸以及膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元受體的表達(dá)從而對(duì)神經(jīng)元起影響突觸可塑性、神經(jīng)元遷徙以及神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育等作用。NRG1

3、主要通過(guò)與神經(jīng)元內(nèi)的一種受體酪氨酸激酶ErbB家族的蛋白結(jié)合作用的，ErbB4與NRG1結(jié)合形成的信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞具有誘導(dǎo)增生、凋亡、遷移和分化等作用。NRG1/ErbB4信號(hào)通路的異常會(huì)導(dǎo)致很多相關(guān)的疾病如精神分裂癥、癲癇以及自閉癥等。
　　前期工作中，我們檢測(cè)到MeCP2lox/y小鼠的PPI表現(xiàn)異常，而與PPI相關(guān)的疾病如精神分裂癥，表現(xiàn)出了NRG1/ErbB4信號(hào)通路的異常。為了探究MeCP2相關(guān)的疾病是否與NRG1/

4、ErbB4信號(hào)通路相關(guān)，我們檢測(cè)了NRG1和ErbB4在MeCP2突變小鼠的表達(dá)情況，結(jié)果顯示NRG1在皮層和海馬中均有明顯的降低，ErbB4只在海馬中的表達(dá)升高而在皮層中并沒(méi)有明顯的變化。這些結(jié)果提示，MeCP2缺陷的小鼠所引起的行為異?？赡芘cNRG1/ErbB4信號(hào)通路有關(guān)。值得注意的是，我們?cè)谕庠醋⑸銷(xiāo)RG1后，發(fā)現(xiàn)部分行為學(xué)可以被逆轉(zhuǎn)回來(lái)，這又更好的證明了，NRG1可能是MeCP2缺陷所引起的疾病的一個(gè)有效靶點(diǎn)。
　　我們