雌激素相關(guān)受體α在小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞中作用的研究.pdf

1、核激素受體(Nuclear hormone receptors，NHRs)是一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，它們能夠被小分子配體激活而調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄。其中很多NHRs都參與代謝相關(guān)基因的調(diào)控，動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，肥胖等代謝病的發(fā)生與這些NHRs功能的紊亂有一定的關(guān)聯(lián)。孤兒核受體(orphan nuclear receptor)是一類沒有天然配體的NHRs，雌激素相關(guān)受體α(Estrogen related receptor α，ERRα

2、)是被發(fā)現(xiàn)的第一種孤兒核受體，至今仍未找到其天然配體。ERRα與雌激素受體(Estrogen receptor,ER)在結(jié)構(gòu)上有很高的同源性，因而它能夠參與ER信號(hào)通路，行使部分ER所發(fā)揮的功能，如骨質(zhì)形成，乳腺癌生成等。除此之外，ERRα與能量代謝的也有著密切的聯(lián)系。有很多報(bào)道顯示，在骨骼肌和心肌細(xì)胞中，ERRα可以調(diào)控糖代謝，脂肪酸氧化和線粒體氧化磷酸化相關(guān)基因的表達(dá)，其中包括丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydmgena

3、se kinase，PDK.)，中鏈乙酰輔酶A脫氫酶(medium-chain acyl coenzyme A dehydrogenase，MCAD)，過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(peroxisome proliferator-activated receptory coactivator-1，PGC1)等。而ERRα在儲(chǔ)存能量的組織，脂肪細(xì)胞中的研究不是很多。Vincent等的研究表明，ERRα基因敲除小鼠可以抵抗高脂飼料

4、誘導(dǎo)的肥胖，但其分子機(jī)制并未闡明。 本實(shí)驗(yàn)利用ERRα人工合成的反向激活劑XCT-790，處理分化后的小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞，檢測抑制ERRα活性對(duì)脂肪細(xì)胞糖脂代謝的影響并進(jìn)一步研究其作用的分子機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，XCT-790在基因水平和蛋白水平上抑制了脂肪細(xì)胞中ERRα的表達(dá)，并且抑制其靶基因PGC1β的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體生成的減少。而PGC1β表達(dá)的減少能降低PPARγ的活性，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪酸合成以及甘油三酯

5、的積累減少。另外，XCT-790也抑制了另一個(gè)靶基因PDK2的表達(dá)，從而促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，增加線粒體的氧化磷酸化，使細(xì)胞內(nèi)ATP的總量在線粒體生成減少的情況下維持穩(wěn)態(tài)。而由于葡萄糖氧化的增強(qiáng)，糖酵解和葡萄糖吸收也隨之增加用于向三羧酸循環(huán)提供原料。 抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)ERRα的活性減少了脂質(zhì)生成，增加了葡萄糖吸收與利用，表明ERRα在脂肪細(xì)胞內(nèi)脂代謝和糖代謝中的重要功能，這為肥胖與2型糖尿病靶標(biāo)的研究提供了新的