LGI1抗體陽性邊緣葉腦炎的臨床電生理特點及抗癲癇藥物療程探討.pdf

1、背景：
　　自上個世紀70年代以來，自身抗體在一些神經(jīng)肌肉疾病中的作用已得到認可。乙酰膽堿受體抗體、電壓門控性鈣離子通道抗體都與細胞外結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合，其致病作用在各種體內(nèi)外的研究中被證實。近年來，隨著對自身抗體的研究不斷進展，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病中免疫調(diào)節(jié)異常和自身免疫的認知大幅度提高，對自身抗體和自身免疫性腦炎的認識也不斷深入。目前，自身抗體導致的腦炎是神經(jīng)病學領(lǐng)域的熱門研究。
　　邊緣葉腦炎（Limbic encephali

2、tis，LE）主要表現(xiàn)為急性或亞急性起病的記憶力下降、意識模糊和癲癇發(fā)作，腦磁共振(Magnetic resonance imaging，MRI)上在中顳葉可見高信號，腦脊液(Cerebrospinal fluid，CSF)可能提示炎性改變。邊緣葉腦炎病人中，電壓門控鉀離子通道復合物(voltage-gated potassium channelcomplex，VGKCs))抗體多見，而N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-

3、aspartatereceptor，NMDAR)抗體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor,AMPAR)抗體、γ氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid receptor，GABAR)抗體、甘氨酸受體(glycinereceptor)抗體相對少見。
　　VGKCs是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)

4、系統(tǒng)神經(jīng)元興奮性的鉀通道，是由富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated1 protein，LGI1)和接觸素相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein-like2，Caspr2)組成的復合物。在哺乳動物腦組織提取物中，通過放射免疫沉淀方法檢測到VGKCs抗體。其中以LGI1抗體陽性的邊緣葉腦炎最為常見。
　　LGI1是一種分泌蛋白，可以與金屬蛋白酶家族結(jié)合，

5、主要分布在海馬和顳葉皮層。它連接突觸前膜的金屬蛋白酶23(metallopeptidase domain23，ADAM23)與突觸后膜的金屬蛋白酶22（metallopeptidase domain22，ADAM22），從而在突觸前膜到突觸后膜AMPAR間抑制性信號傳遞上起到重要作用。LGI1抗體可以減少LGI1相關(guān)的金屬蛋白酶間的相互作用，從而減少突觸后膜AMPAR聚集。人類編碼LGI1蛋白的基因破壞，可以導致常染色體顯性遺傳的顳葉癲

6、癇。出生后三周的老鼠若敲除LGI1基因，則死于致命性的癲癇，這證實了LGI1在突觸信號傳遞中的重要作用。
　　LGI1抗體陽性的邊緣葉腦炎（LGI1-LE）臨床雖然少見，但隨著研究的不斷深入，其發(fā)病率也在升高。主要表現(xiàn)為亞急性起病的記憶力障礙、癲癇和精神障礙。病人腦脊液多數(shù)正常，寡克隆帶少見，MRI也可以正常，但是，有2個特征性的線索可以幫助我們及早認識到該病，即:面臂肌張力障礙(faciobrachialdystonic sei

7、zures，F(xiàn)BDS)和低鈉血癥。本病對免疫治療(immunotherapy，IT)敏感，其包括激素、免疫球蛋白或血漿置換，臨床預后較好。
　　目的：
　　本文通過回顧性分析13例明確診斷為LGI1-LE的病人的臨床資料，探討臨床表現(xiàn)、臨床病程及其演變、實驗室檢查、視頻腦電圖(videoelectroencephalogram，Video-EEG)、影像學表現(xiàn)、治療及預后，以提高對本病的認識。
　　方法：
　　1

8、.研究對象選擇2015年3月至2017年2月于山東大學齊魯醫(yī)院和濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房住院治療的13例已經(jīng)明確診斷的富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽性邊緣葉腦炎病人。
　　2.臨床資料的回顧性分析對所有病人的臨床表現(xiàn)、臨床病程和演變、實驗室檢查、視頻腦電圖檢查、顱腦MRI檢查、治療、預后及6個月隨訪資料等臨床資料進行回顧性分析。
　　3.血清和腦脊液LGI1抗體測定運用滴定平板技術(shù)檢測所有病人血清和腦脊液LGI1抗體的

9、滴度，操作步驟嚴格按照試劑的說明書操作。
　　4.統(tǒng)計學分析所有的統(tǒng)計分析采用統(tǒng)計分析軟件SPSS23.0進行。使用Fisherexact檢驗確定樣本的統(tǒng)計學意義（P＜0.05被認為具有統(tǒng)計學意義）。相關(guān)分析使用Spearman檢驗，雙側(cè)P值小于0.01被認為具有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果：
　　1.臨床表現(xiàn)
　　本文13例病人中，男性11例，年齡在43-72歲，平均年齡62±9.9歲。女性2例，年齡在68-69歲。

10、從發(fā)病到確診時間在14天到7個月不等，其中2例因感染復發(fā)。所有病人均表現(xiàn)癲癇，其中9(69.2％)例表現(xiàn)FBDS，2例愣神發(fā)作，5例病人出現(xiàn)全面強直陣攣發(fā)作，3例病人起初為FBDS，隨后發(fā)展為全面強直陣攣發(fā)作;9(69.2％)例病人出現(xiàn)記憶力下降;5(38.5％)例病人出現(xiàn)精神癥狀;2例病人表現(xiàn)運動障礙;2例病人表現(xiàn)睡眠障礙。9(69.2％)例病人首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作，5(38.5％)例病人出現(xiàn)記憶力下降，1(7.7％)例病人出現(xiàn)精神癥狀

11、，但是隨著病程進展，所有病人均出現(xiàn)癲癇發(fā)作，9例病人出現(xiàn)記憶力下降，5例病人出現(xiàn)精神異常，2例病人出現(xiàn)運動障礙，2例病人出現(xiàn)睡眠障礙。
　　本文出現(xiàn)FBDS的9例病人中，4(44.4％)例表現(xiàn)為典型的面臂肌張力障礙，只累及面部和上肢;1例病人只累及面部;1例病人只累及上肢;2例病人累及一側(cè)肢體，2例病人累及一側(cè)面部及一側(cè)肢體;1例病人表現(xiàn)面部和上肢分別發(fā)作。發(fā)作頻率由每天數(shù)次到300多次不等，抗癲癇藥物(antiepileptic

12、 drugs，AEDs)治療后4例病人中1例發(fā)作頻率下降，2例發(fā)作頻率無變化，1例病人無效，發(fā)作頻率反而增加;而聯(lián)合應用免疫治療的5例病人，發(fā)作頻率明顯下降，甚至完全消失（P=0.01，有統(tǒng)計學意義）。
　　2.輔助檢查
　　本文8例病人顱腦MRI檢查正常;5(38.5％)例異常，其中2例在海馬，2例在基底節(jié)區(qū)、1例在胼胝體區(qū);1例復發(fā)病人，顱腦MRI提示海馬萎縮。
　　13例病人均行腰椎穿刺術(shù)。2例病人腦脊液壓力升高

13、，所有病人腦脊液常規(guī)檢查正常，3例病人腦脊液蛋白升高，7(58.3％)例病人腦脊液免疫球蛋白IgG、IgA升高，免疫球蛋白IgM均正常。
　　所有病人均行視頻腦電圖檢查。其中，4例出現(xiàn)尖波，4例正常，5例表現(xiàn)額顳區(qū)或彌漫性慢波。
　　所有病人均進行腫瘤標記物、抗核抗體、甲狀腺功能、血液生化、風濕系列檢查。其中，1例病人合并甲狀腺功能減退;4例病人癌胚抗原(Cancer embryoantigen，CEA)輕度升高，且進行腹部

14、超聲及腹部計算機斷層掃描(Computerizedtomography，CT)檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。
　　13例病人中，9(69.2％)例病人出現(xiàn)不同程度的低鈉血癥和低氯血癥。隨著治療和病情的緩解，均可恢復至正常范圍。
　　所有病人進行血清和腦脊液自身免疫抗體的檢測，所有病人血清LGI1抗體均陽性，滴度在1∶10～1∶100之間，而腦脊液抗體中3例陰性，10例陽性，滴度在1.10～1∶32之間。所有病人血清和腦脊液NMDAR抗體

15、、AMPAR抗體、Caspr2抗體、GABAR抗體均陰性。
　　3.治療與預后
　　本文所有病人均給予抗癲癇藥物和免疫治療。開始使用免疫治療的時與病人癥狀恢復至改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)為1時間呈正相關(guān)(r=0.904，p=0.000)。開始使用免疫治療和/或抗癲癇藥物的時間與病人癥狀恢復至mRS=1的時間呈正相關(guān)(r=0.881，p=0.000)。隨訪期間，在免疫治療的基礎(chǔ)上

16、，聯(lián)合應用抗癲癇藥物。前3個月期間有7例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，在后3個月中僅有2例出現(xiàn)癲癇發(fā)作。
　　結(jié)論：
　　LGI-1-LE臨床少見，易漏診及誤診，應提高對本病的認識。LGI1抗體陽性的邊緣葉腦炎男性多見，平均年齡在60歲左右，急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為記憶力下降、癲癇發(fā)作、精神障礙，尤其是FBDS、低鈉血癥，可伴有睡眠障礙、運動障礙。顱腦MRI示顳葉內(nèi)側(cè)及海馬區(qū)異常信號，血液及/或腦脊液可檢測到LGI1抗體，腦脊液IgG、