抗癲癇藥物介紹

1、抗癲癇藥物,一、概述,概念：癲癇（epilepsy）：是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時(shí)大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。,臨床表現(xiàn)：突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)感覺功能或精神異常，伴有異常的腦電圖,癲癇的病理機(jī)制,癲癇病灶中大量神經(jīng)元突然同時(shí)除極化，產(chǎn)生高頻、同步、爆發(fā)式放電、并向周圍正常腦組織擴(kuò)散，使之廣泛興奮導(dǎo)致腦功能突然、短暫失常。產(chǎn)生短暫的不同的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)

2、和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。,癲癇發(fā)作的國際分類,常見癲癇發(fā)作的臨床分型,抗癲癇藥物的發(fā)展歷史,1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥,1938年發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉,1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。自丙戊酸用于臨床20年后開發(fā)，美國FDA批準(zhǔn)使用 非氨酯 Felbamate 1993年 拉莫三嗪 Lamotrigine 1993年加巴噴丁 Gabapentin 1994年

3、托吡酯 Topiramate 1996年噻加賓 Tiagabine 1997年氨己烯酸 Vigabatrin 1999年左乙拉西坦 Levetiracetan 1999年奧卡西平 Oxcarbazepine 1999年唑尼沙胺 Zonisamide 2000年,藥物治療目標(biāo),控制臨床癥狀改善生活質(zhì)量

4、不良反應(yīng)少,,,,二、常用抗癲癇藥,苯妥英鈉 苯巴比妥卡馬西平 苯二氮卓類藥物丙戊酸鈉 奧卡西平乙琥胺 撲米酮,1、酰脲類,巴比妥類 苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類 苯妥英鈉對(duì)乙內(nèi)酰脲化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，得到丁二酰亞胺類的藥物乙琥胺。,,,,苯妥英鈉 PHT（大侖?。?藥理作用及機(jī)制 PHT具有膜穩(wěn)定作用，能降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca+的通透 性，抑制Na+和Ca+的內(nèi)流，從

5、而降低細(xì)胞膜的興奮，使 動(dòng)作電位不易產(chǎn)生。,PHT只能阻止異常放電向病灶周圍的正常組織擴(kuò)散，而不能消除癲癇病灶的異常放電。,PHT對(duì)癲癇大發(fā)作（強(qiáng)直-陣攣發(fā)作）效果好，可作為首選，也可用于單純部分發(fā)作（局限性發(fā)作）和復(fù)雜部分發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作），對(duì)失神性小發(fā)作無效。,,,,藥代動(dòng)力學(xué),口服吸收慢，吸收率個(gè)體差異大，并受食物影響?？诜锢枚?0%，血漿蛋白結(jié)合率88%-92%，口服4-12h血藥濃度達(dá)峰值。主要在肝臟代

6、謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性，存在肝腸循環(huán)。消除速度與血藥濃度有關(guān)，成函數(shù)關(guān)系變化，即非線性關(guān)系，易引起毒性反應(yīng)。主要經(jīng)腎排泄PHT血藥濃度個(gè)體差異較大，臨床應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度,,,,,用法用量,成人：每日250-300mg，每日兩次，1-3周內(nèi)增加至300mg，分三次服用。極量一次300mg，一日500mg。兒童：開始每日5mg/kg，分2-3次給藥，逐漸增加至每日4-8mg/kg。PHT治療指數(shù)低，有效血藥濃度為10-2

7、0μg/ml，應(yīng)個(gè)體化給藥，監(jiān)測(cè)血藥濃度，以決定患者每次的給藥次數(shù)和用量。,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng),局部刺激 對(duì)胃腸有刺激性，口服易引起食欲減退，惡心，嘔吐，腹痛，宜飯后服用。長(zhǎng)期應(yīng)用引起齒齦增生，多見于兒童及青少年，停藥可消退。,神經(jīng)系統(tǒng) 藥量過大引起中毒，導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫，復(fù)視，共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重可出現(xiàn)語言障礙，精神錯(cuò)亂昏迷。,造血系統(tǒng) 長(zhǎng)期使用導(dǎo)致葉酸缺乏，發(fā)生巨幼紅細(xì)胞貧血。,變態(tài)反應(yīng) 皮疹，血細(xì)胞減少和肝壞

8、死。長(zhǎng)期服用者應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。,骨骼系統(tǒng) 本藥誘導(dǎo)肝藥酶，加速維生素D代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致低血鈣癥。必要時(shí)應(yīng)用維生素D預(yù)防。,藥物相互作用,蛋白結(jié)合率相關(guān),保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類和口服抗凝血藥可與PHT競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白結(jié)合部位，使后者血藥濃度增加,代謝相關(guān),PHT為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與糖皮質(zhì)激素、含雌激素的口服避孕藥、環(huán)孢素、左旋多巴等合用時(shí)，加速上述藥物代謝，降低療效。,同時(shí)，PHT也可被肝藥酶代謝，氯霉素、異煙肼通

9、過肝藥酶抑制作用，降低PHT的代謝，使其血藥濃度升高，從而增加療效或引起不良反應(yīng)；PB和CBZ通過肝藥酶誘導(dǎo)加速其代謝，從而降低血藥濃度。,,,禁忌證,對(duì)乙內(nèi)酰脲類藥物過敏者Ⅱ-Ⅲ度房室阻滯、竇房結(jié)阻滯、竇性心動(dòng)過緩妊娠婦女禁用，早期致畸胎（D),2、苯二氮卓類,常用藥品 地西泮（安定） 氯硝西泮（氯硝安定） 硝西泮,作用于GABA受體，加速與GABA受體偶聯(lián)的Cl-通道開放的頻率，使Cl-內(nèi)流增加。,安定靜脈注射為癲癇持續(xù)狀

10、態(tài)首選之一；氯硝西泮為較廣譜抗癲癇藥，對(duì)于癲癇小發(fā)作強(qiáng)于安定，靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)；硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。,此類藥物副作用為疲倦，嗜睡。突然停藥后的反跳現(xiàn)象會(huì)引起癲癇發(fā)作，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生耐受性。,3、二苯并氮卓類,卡馬西平,奧卡西平,卡馬西平 Carbamazepine－CBZ,藥理作用及機(jī)制 降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，從而降低細(xì)胞 的興奮性。 增強(qiáng)GABA的突觸傳遞功能。對(duì)突觸部位的強(qiáng)直后期強(qiáng)化 的

11、抑制，限制癲癇灶異常放電的擴(kuò)散。 作用于突觸前膜，減少神經(jīng)遞質(zhì)（NA，Ach和谷氨酸等） 的釋放。,CBZ對(duì)復(fù)雜部分性、單純部分性、原發(fā)或繼發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作有效，可單獨(dú)或與其他抗癲癇藥合用?？勺鳛椴糠中园l(fā)作的首選藥。對(duì)失神發(fā)作（小發(fā)作）和肌陣攣發(fā)作無效。,,,,藥代動(dòng)力學(xué),口服吸收慢而不規(guī)律，食物攝取不影響其吸收,血藥濃度個(gè)體差異大，需監(jiān)測(cè)血藥濃度，個(gè)體化給藥。MEC為4-12μg/ml,CBZ在肝中通過CYP3A4和

12、2C8代謝，代謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧化物（CBZ-E）仍具有藥理活性；大部分經(jīng)腎排泄，小部分經(jīng)糞便排泄,由于CBZ存在自身誘導(dǎo)作用，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，其半衰期縮短；開始為24h，2-4周后降至8h,,,,,活性產(chǎn)物,用法用量,成人：初始劑量每次100-200mg，每日1-2次，逐漸增加至最佳療效（通常為每次400mg，每天2-3次）。某些患者需要每日1600mg，甚至2000mg。兒童：4歲及4歲以下，初始劑量20-60mg/d，

13、隔天增加20-60mg。4歲以上，初始劑量100mg/d，每周增加100mg。,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng),胃腸道 惡心 嘔吐 口干 腹瀉,神經(jīng)系統(tǒng) 頭暈 頭痛 復(fù)視 （最早發(fā)生 ）共濟(jì)失調(diào) 嗜睡 鎮(zhèn)靜 疲勞 眼球震顫,內(nèi)分泌系統(tǒng) 由于ADH樣作用引起的浮腫、體液潴留、體重增加 稀釋性低鈉血癥或水中毒，常伴有嗜睡，嘔吐，頭痛，意識(shí)模糊和神經(jīng)系統(tǒng)異常。需監(jiān)測(cè)血鈉,血液系統(tǒng) 粒細(xì)胞缺乏癥 再障 巨幼紅細(xì)胞貧血 血小板減少 用藥期間監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)

14、數(shù)，若出現(xiàn)骨髓抑制須停藥；出現(xiàn)發(fā)燒，咽喉痛，皮疹，口腔潰瘍，出血點(diǎn)等，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。,皮膚 皮疹 蕁麻疹 瘙癢 SJS TEN 紅斑狼瘡綜合征,,,,,,肝毒性 肝功能檢查結(jié)果升高到正常范圍上限3倍，需停藥,,為什么要進(jìn)行卡馬西平的基因檢測(cè)？,嚴(yán)重的皮膚反應(yīng),,不同的人白細(xì)胞抗原HLA等位基因在易感人群發(fā)生免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的過程中起作用（種族特異性） 與HLA-A 3101等位基因的關(guān)系 發(fā)生SJS TEN

15、DRESS AGEP和斑丘疹相關(guān) 日本和美洲人群 與HLA-B 1502等位基因的關(guān)系 SJS TEN的發(fā)生相關(guān) 多發(fā)生在亞洲人群對(duì)于危險(xiǎn)種族的患者，在開始治療前，應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)，陽性患者，避免使用。正在使用卡馬西平的患者，不建議再做基因篩查遺傳篩查的局限性其他一過性的皮膚反應(yīng)應(yīng)密切觀察，一旦加重，應(yīng)停藥,,,,,藥物相互作用,CBZ是CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，也主要經(jīng)

16、CYP3A4代謝。,合用導(dǎo)致CBZ血藥濃度升高的藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 抗抑郁藥（氟西汀 帕羅西汀 奧氮平 地昔帕明）唑類抗真菌藥 H1受體阻斷劑（氯雷他定 特非那定）胃腸道（西咪替丁 奧美拉唑） 異煙肼 葡萄柚,合用導(dǎo)致CBZ血藥濃度降低的藥物抗癲癇藥（奧卡西平 苯巴比妥 苯妥英鈉 撲米酮） 抗腫瘤藥（順鉑 阿霉素）利福平 茶堿類 異維A酸,降低血藥濃度的藥物對(duì)乙酰氨基酚 香豆素類抗凝藥 抗抑郁藥（西酞普蘭 舍曲林 丙米嗪 阿米

17、替林） 抗癲癇藥（氯硝西泮 拉莫三嗪 奧卡西平 托吡酯 丙戊酸）糖皮質(zhì)激素 環(huán)孢素,禁忌證,對(duì)已知CBZ和具有三環(huán)類藥物過敏者房室傳導(dǎo)阻滯者血清鐵異常者有骨髓抑制史的患者具有肝卟啉病病史者 嚴(yán)重肝功能不全者與單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）合用，至少間隔2周妊娠分級(jí)：D級(jí) 有致畸風(fēng)險(xiǎn) 顱面部畸形、指趾發(fā)育不全,奧卡西平 Oxcarbazepine－OXC,在BCZ的10位引入羰基合成奧卡西平,OXC為一前體藥，吸收

18、后在體內(nèi)迅速還原成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物10,11-二氫-10-羥基卡馬西平,OXC96%經(jīng)腎臟排泄，僅1%以原型藥物從尿排出。MEC為10-35μg/ml,與BCZ相比，其具有不良反應(yīng)少，毒性低，誘導(dǎo)肝藥酶程度較低，減少了藥物相互作用的優(yōu)點(diǎn)。,,,,,少量,無活性,活性產(chǎn)物（MHD）,,葡萄糖醛酸結(jié)合物,4、脂肪酸類（丙戊酸鹽）,發(fā)現(xiàn)史1882年Burton在美國首次合成了丙戊酸，隨后用作有機(jī)溶劑。1963年，法國的Meunie

19、rz在篩選抗癲癇藥物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)丙戊酸本身有很強(qiáng)的抗癲癇作用。后來的實(shí)驗(yàn)顯示，它的鈉鹽對(duì)電休克或化學(xué)方法誘導(dǎo)的驚厥本身有對(duì)抗作用，并且安全，進(jìn)而研究和發(fā)展了一類具有脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物。1964年丙戊酸鈉（sodium valproate）作為抗驚厥藥物首先在臨床使用。1967年其作為抗癲癇藥在法國上市。,丙戊酸鈉 Sodium valproate VPA,藥理作用及機(jī)制丙戊酸為不含氮的廣譜抗癲癇藥物，分子中不含酰

20、胺鍵，打破了傳統(tǒng)抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)特征抑制Na+通道，降低細(xì)胞膜興奮性抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶活性，增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，進(jìn)而使腦內(nèi)GABA含量增高,VPA為廣譜抗癲癇藥，對(duì)全身性發(fā)作和部分性發(fā)作均有效,,,藥代動(dòng)力學(xué),口服吸收迅速而完全，1-4h達(dá)峰，生物利用度可達(dá)100%，達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)間（Tss）需2-3天，緩釋片為3-4天,血漿蛋白結(jié)合率高，MEC在50-100μg/ml。,主要通過肝臟代謝。,代謝產(chǎn)物主要由腎排出,,,,,用

21、法用量,丙戊酸鈉片（0.2g）常用量：按15mg/kg/d或每日600-1200mg（3-6片）分2-3次服用；開始按5-10mg/kg/d，一周后增量至控制發(fā)作為止；每日極量為1.8-2.4g（9-12片）丙戊酸鈉緩釋片（德巴金 每片含0.5g丙戊酸鈉：0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸）劑量：起始劑量10-15mg/kg/d，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量為20-30mg/kg/d服用方法：每日分1-

22、2次口服；整片吞服，可以對(duì)半掰開服用，但不能研碎或咀嚼,不良反應(yīng)和注意事項(xiàng),劑量相關(guān)性（多發(fā)生在治療初期，通常在用藥后幾天消失） 胃腸道 厭食 惡心 消化不良 嘔吐 腹瀉 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 震顫、鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、錐體外系 良性轉(zhuǎn)氨酶增高 貧血、血小板減少 白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)低下是減量指征 體重增加 為多囊卵巢綜合征的危險(xiǎn)因素，應(yīng)監(jiān)測(cè)體重罕見的特異質(zhì)不良反應(yīng)（雖與劑量無關(guān)，但可致

23、命） ● 不可逆的肝衰竭 風(fēng)險(xiǎn)因素包括：年齡?。ㄓ绕涫?歲或以下） 與其他抗癲癇藥聯(lián)用 腦損傷、先天性代謝性疾病 ●急性出血性胰腺炎 幼童、嚴(yán)重癲癇發(fā)作、大腦損傷、聯(lián)合用藥 警惕胰腺炎臨床癥狀：若出現(xiàn)持續(xù)性腹痛

24、、惡心、 反復(fù)嘔吐，須檢測(cè)血漿淀粉酶以確診 ●粒細(xì)胞缺乏癥,,,,,一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少及血小板減少并不是威脅生命的不良反應(yīng)，而血常規(guī)檢測(cè)也并不能預(yù)期肝功能衰竭或血液病變，長(zhǎng)期用藥除監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功外，更重要的是教導(dǎo)患者了解肝臟和血液學(xué)功能紊亂的癥狀及體征，一旦發(fā)生及時(shí)就醫(yī)。比如出現(xiàn)黃疸并且伴隨癲癇突然發(fā)作、無力、厭食、虛弱感和嗜睡，須考慮肝臟毒性，并進(jìn)行相關(guān)檢查。納洛酮可逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉過量

25、導(dǎo)致的昏迷,不良反應(yīng)和注意事項(xiàng),藥物相互作用,合用增加血藥濃度 苯巴比妥、苯妥英鈉 三環(huán)類抗抑郁藥 拉莫三嗪 卡馬西平合用降低VPA血藥濃度 碳青霉烯類 氨曲南 卡馬西平 利福平合用增高VPA血藥濃度 西咪替丁 紅霉素 氟西汀與托吡酯合用可增加高氨血癥或腦病的風(fēng)險(xiǎn)，治療初期應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。與抗凝藥或抗血小板藥合用，增加出血傾向，聯(lián)合使用需對(duì)凝血情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

26、,,,,,,禁忌證,對(duì)丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品成分過敏禁用急、慢性肝炎患者有嚴(yán)重肝炎病史或家族史者，特別是肝卟啉病患者患有尿素循環(huán)障礙疾?。║CD）患者 UCD是一組不常見的遺傳異常疾病，特別見于鳥氨酸氨 甲?；D(zhuǎn)移酶缺陷的情況下，臨床表現(xiàn)為高氨血癥妊娠開始3個(gè)月用藥導(dǎo)致的神經(jīng)管缺陷（D級(jí)）,,,,,,新型抗癲癇藥,托吡酯 加巴噴丁非氨酯 拉莫三嗪氨己烯酸

27、 左乙拉西坦,5、γ-氨基丁酸（GABA）類似物,GABA是大腦皮質(zhì)主要的抑制性遞質(zhì)，通過和GABA受體作用降低腦部的興奮性。GABA類似物是從GABA結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。,代表藥物有加巴噴丁，氨己烯酸,γ-氨基丁酸,加巴噴丁,加巴噴丁 Gabapentin－GBP,藥理作用及機(jī)制,不直接改變鈉通道電流，也不改變神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆€(wěn)定性放電結(jié)構(gòu)與GABA同源，但對(duì)GABAA和GABAB受體均無親和力，通過

28、增加GABA合成和釋放及減少其降解起到抗癲癇作用特異性與腦電壓門控鈣離子通道的α2受體亞單位結(jié)合,主要用于12歲以上伴或不伴繼發(fā)性全身性的部分性發(fā)作的輔助治療，3-12歲兒童的部分性發(fā)作的輔助治療，對(duì)失神發(fā)作者無效。,適應(yīng)癥,藥代動(dòng)力學(xué),口服易吸收，2-3h達(dá)峰；能透過血腦屏障；其生物利用度與劑量不成比例，當(dāng)劑量增加時(shí)（每日超過900mg時(shí)），生物利用度下降；食物對(duì)其影響不大,廣泛分布全身，尤其是胰腺和腎，不與血漿蛋白結(jié)合,體內(nèi)不被

29、代謝，與細(xì)胞色素P450無作用；消除屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/2為5-7h,以原型經(jīng)腎臟排出，老年人和腎臟功能損傷患者，加巴噴丁血漿清除率下降；可以從血液透析中清除,,,,,用法用量,初始低劑量逐漸增至有效劑量 12歲以上患者 給藥第一天采用每日一次，每次300mg（1粒） 第二天為每日兩次，每次300mg（2粒） 第三天為每日三次，每次300mg（3粒） 之

30、后維持此劑量服用 每日可增至1800-2400mg（6-8粒） 3-12歲兒童患者 開始劑量10-15mg/kg/d，每日三次，有效劑量為25- 35mg/kg/d，每日三次為減少頭暈，嗜睡等不良反應(yīng)，第一天用藥可在睡前服用,,,12歲以上腎功能損傷或正在進(jìn)行血透的患者推薦進(jìn)行如下劑量調(diào)整,不良反應(yīng)和注意事項(xiàng),最常見的不良反應(yīng) 嗜睡、疲勞、眩暈、頭疼、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、

31、惡心嘔吐、厭食偶見 復(fù)視、震顫、抑郁及情緒化傾向個(gè)別出現(xiàn) 出血性胰腺炎 如出現(xiàn)持續(xù)性腹痛、惡心、反復(fù)嘔吐， 應(yīng)立即停藥并 就醫(yī)，以是否確診胰腺炎 SJS 多形性紅斑 可能出現(xiàn)血糖波動(dòng)，因此糖尿病患者經(jīng)常監(jiān)測(cè)血糖，并及時(shí)調(diào)整降糖藥物用量妊娠分級(jí) C級(jí) 動(dòng)物試驗(yàn)致畸率為陽性（延遲骨化、輸尿管積水、腎積水）,,,,,,藥物相互作用,加巴噴丁不經(jīng)過肝代謝，不誘導(dǎo)細(xì)

32、胞色素P450酶，不與血漿蛋白結(jié)合，故與其他藥物相互作用較小，與其他抗癲癇藥物使用，不影響其他藥物的代謝。加巴噴丁經(jīng)腎排泄，與鋰鹽合用有潛在風(fēng)險(xiǎn)，可逆性增加腎臟損害。文獻(xiàn)報(bào)道，給予60mg嗎啡控釋膠囊2h再給予加巴噴丁600mg，后者平均AUC比未比用嗎啡時(shí)增加了44%?？顾釀溲趸X）可降低加巴噴丁生物利用度約20%，建議加巴噴丁應(yīng)在氫氧化鋁服用至少2h后再用,,,,,禁忌證,對(duì)該藥中任一成分過敏者、急性胰腺炎患者禁用

33、對(duì)于原發(fā)性全身性，如失神發(fā)作的患者無效,6、拉莫三嗪Lamotrigine－LTG,發(fā)現(xiàn)史葉酸可誘發(fā)癲癇發(fā)作，一些抗驚厥藥物（苯妥英鈉）有抗葉酸活性的作用最初評(píng)價(jià)拉莫三嗪可以作為一種抗驚厥藥的前提是因?yàn)槠淇梢种贫淙~酸還原酶而抑制葉酸活性但后來發(fā)現(xiàn)，其抑制幅度較小，但抗驚厥特性仍然顯著,,,,藥理作用及機(jī)制,阻斷電壓-使用-依賴性Na+離子通道，允許隨后的正常去極化，并且抑制抽搐發(fā)作和缺氧發(fā)作時(shí)的沖動(dòng)發(fā)放抑制谷氨酸釋放導(dǎo)致的

34、局部缺血，因此具有神經(jīng)保護(hù)作用抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)。,適應(yīng)癥,用于其他抗癲癇藥不能控制的部分性和全身性癲癇發(fā)作的輔助治療。,藥代動(dòng)力學(xué),吸收迅速，快速通過血-腦屏障，2-3h達(dá)峰，進(jìn)食無影響,血漿蛋白結(jié)合率較低（55%），不易產(chǎn)生中毒反應(yīng),主要通過UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，為一代動(dòng)力學(xué)過程，與細(xì)胞色素P450無影響，有輕度自身誘導(dǎo)作用,經(jīng)腎排泄，t1/2為27h，其半衰期受到藥物的影響,,,,,不良反應(yīng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)不

35、良反應(yīng) 眩暈 頭痛 復(fù)視消化道癥狀主要為惡心、嘔吐、厭食等可能存在肝毒性皮疹是導(dǎo)致撤藥的常見原因,7、左乙拉西坦Levetiracetam－LEV,藥理作用及機(jī)制 左乙拉西坦為吡咯烷酮衍生物,是一種具有全新抗癲癇作用機(jī)制的新型抗癲癇藥物。 其作用靶點(diǎn)是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白 (synaptic vescleprotein 2 A)SV2A。SV2A是一種具有12個(gè)跨膜域的糖蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)

36、系統(tǒng)和內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。,適應(yīng)癥,成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療，同時(shí)也逐漸擴(kuò)展到新診斷癲癇的單藥治療,藥代動(dòng)力學(xué),口服吸收迅速，生物利用度接近100%，進(jìn)食對(duì)其吸收程度沒有影響,不與血漿蛋白結(jié)合,,LEV主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化（24%），不通過CYP450酶代謝，產(chǎn)物沒有藥理活性；也沒有肝藥酶誘導(dǎo)作用；由于LEV吸收完全且代謝呈線性關(guān)系，其血藥濃度可根據(jù)口服劑量m

37、g/kg進(jìn)行預(yù)測(cè)，無需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),t1/2為6-8h，經(jīng)腎臟排泄（95%），老年患者和腎功能損傷患者需減量,,,,,用法用量,成人和青少年 體重≥50kg 起始劑量為500mg/次，每日2次；根據(jù)臨床效果和耐受性，每日劑量可增加至1500mg，每日2次；劑量變化應(yīng)每2-4周增加或減少500mg4-17歲兒童和青少年 體重≤50kg 起始劑量10mg/kg，每日2次，劑量可增至30mg/kg老年人 （

38、≥65歲） 根據(jù)腎功能調(diào)整劑量輕中度肝損傷病人，無需調(diào)整給藥劑量,腎功能受損病人的劑量,不良反應(yīng)和注意事項(xiàng),常見不良反應(yīng)少，主要是乏力疲勞、嗜睡、頭暈、無力及血小板減少?？梢鸬木窈托袨椴涣挤磻?yīng)：如抑郁、神經(jīng)質(zhì)敵意、情緒不穩(wěn)定和焦慮等治療中的突然停藥，可導(dǎo)致患者的癲癇發(fā)作頻次增加，應(yīng)逐漸停藥,,,,8、托吡酯 Topiramate－TPM,托吡酯是一種新型、廣譜、高效、具有多種機(jī)制的抗癲癇藥，易透過血腦屏障，藥

39、物口服后 80%以原型從腎臟排泄。,作用機(jī)制阻斷電壓依賴性Na+通道，限制持續(xù)反復(fù)放電增強(qiáng) GABA 介導(dǎo)的抑制性作用抑制興奮性氨基酸的激動(dòng)作用,適應(yīng)癥可用于成人癲癇部分發(fā)作、腦性癱瘓并癲癇及小兒癲癇,不良反應(yīng),最常見的不良反應(yīng)主要為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括：共濟(jì)失調(diào)、注意力受損、意識(shí)模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。有個(gè)例血栓栓塞的報(bào)道，其與藥物間的相關(guān)性不明確。 食欲缺乏或體重下降 有別于其他抗癲癇藥物引

40、起的胃部刺激或體重增加的癥狀,三、AEDs的藥代動(dòng)力學(xué)特征,《中國癲癇臨床診療指南》 2006年9月 人民衛(wèi)生出版社,四、抗癲癇藥物的選擇,新診斷的癲癇患者可以服用單一AEDs控制發(fā)作,根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物,同時(shí)考慮以下因素：禁忌證、可能的副作用、達(dá)到治療劑量的時(shí)間、服藥次數(shù)及恰當(dāng)?shù)膭┬?、特殊治療人群（如育齡婦女、兒童、老人等）的需要、藥物之間的相互作用以及藥物來源和費(fèi)用等。,,,,五、抗癲癇藥物應(yīng)用的一般原則,1、正確選藥

41、,根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則,2.劑量個(gè)體化,3.聯(lián)合用藥適應(yīng)證選擇,4.關(guān)于停藥換藥,5.關(guān)于毒副作用,,抗癲癇藥物的有效劑量個(gè)體差異很大，一般先由小量開始，逐漸加量，直至完全控制發(fā)作而無毒性反應(yīng)為止。在急診情況下，開始可用負(fù)荷量。由于許多抗癲癇藥需要連用數(shù)日才能達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，故增量不宜太急。根據(jù)血藥濃度和臨床指征每隔1周調(diào)整一次劑量。,劑量個(gè)體化,,聯(lián)合用藥適應(yīng)證選擇,真正難治性癲癇或具有混合性發(fā)作特征的患者才需要聯(lián)合用藥對(duì)于抗癲癇藥物

42、治療不順利者必要時(shí)應(yīng)重新考慮診斷問題盡量將不同作用機(jī)制的藥物配伍使用，以臨床效果最好、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最輕為最終目標(biāo)。,,,,,關(guān)于停藥換藥,癲癇治療過程中，不宜隨便更換藥物，如因藥物毒副作用需更換時(shí)，應(yīng)采取逐漸過渡的方法，先在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，而后逐漸減少原藥至完全停用，以免出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。,,關(guān)于毒副作用,大多數(shù)AEDs在長(zhǎng)期應(yīng)用中，可致粒細(xì)胞減少，注意定期查血相，有少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，肝、腎損傷等，在治療過程中，要認(rèn)真觀察，

43、及時(shí)處理。 AEDs可能出現(xiàn)自殺或自殺意念和行為的情況，因此應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)抑郁或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。,,參考資料,1、《中國癲癇臨床診療指南》.北京：人民衛(wèi)生出版社,20062、江開達(dá).《精神藥理學(xué)》.北京：人民衛(wèi)生出版社,20072、朱依諄,殷明.《藥理學(xué)》（第七版）.北京：人民衛(wèi)生出版社,20113、尤啟東.《藥物化學(xué)》（第七版）.北京：人民衛(wèi)生出版社,2011,謝謝各位的