抗癲癇治療的藥物選擇

1、一. 癲癇的發(fā)生機(jī)制,癲癇的發(fā)生機(jī)制 臨床關(guān)系 遺傳因素和/或腦損傷 病因治療 神經(jīng)遞質(zhì)異常 離子通道異常 抗癲癇治療（EAA?，GABA?） （Na、Ca、Cl、

2、K等） 細(xì)胞膜內(nèi)外的離子分布異常 神經(jīng)元膜電位異常 神經(jīng)元異常放電 腦電圖異常 腦功能異常 癲癇發(fā)作

3、 臨床表現(xiàn),,,,,,,,,,,,,二. 抗癲癇藥物治療（AEDs）的目的,1.控制癲癇發(fā)作； 2.改善生活質(zhì)量。,三. 正確選擇抗癲癇藥物的原則,掌握開始治療的時(shí)間；按發(fā)作類型和癲癇綜合征選藥；盡量單藥治療；合理聯(lián)合用藥；藥物劑量個(gè)體化；長期規(guī)律服藥。,四. 正確選擇抗癲癇藥物的前提,1.對癲癇

4、患者作出確切規(guī)范化的診斷；2.對抗癲癇藥物的全面認(rèn)識；3.個(gè)體情況和經(jīng)濟(jì)條件。,五. 癲癇治療策略,明確癲癇,第一次發(fā)作,第二次發(fā)作,觀察,有發(fā)作,治療（單藥、中量）,消除誘因,仍有發(fā)作,發(fā)作控制3年以上,濃度不夠,增加劑量,外科治療,血藥濃度監(jiān)測,合并用藥,仍有發(fā)作,濃度已夠,換藥,逐漸停藥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,六. 首次癲癇發(fā)作是否進(jìn)行抗癲癇治療,首發(fā)癲癇患者再發(fā)的危險(xiǎn)性為42%，第二次發(fā)作后再

5、發(fā)的危險(xiǎn)性為74%。故首次發(fā)作后一般認(rèn)為可暫不進(jìn)行抗癲癇藥物治療。,七. 關(guān)于癲癇藥物治療的時(shí)機(jī),ILAE對癲癇的新定義提出至少一次發(fā)作就可診斷為癲癇的新觀點(diǎn)，目前主張：只要腦部持續(xù)存在癲癇發(fā)作的易感性，一次癲癇發(fā)作后就應(yīng)開始藥物治療。,八. 首次發(fā)作可考慮開始AED治療,1、首次發(fā)作為SE或頻繁發(fā)作者；2、有明確而不能根除病因的癥狀性癲癇；3、特殊的癲癇綜合征，如WS、LGS等；4、有明確的與癲癇發(fā)作相關(guān)的NS異常；5、腦電

6、圖有明顯的癲癇樣波形；6、有明確的癲癇家族史；7、患者及其監(jiān)護(hù)人要求治療。,九. 癲癇治療的個(gè)體化原則,癲癇治療是一個(gè)復(fù)雜的過程，不同患者往往有不同的情況，需要不同的方法去處理。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況，作出個(gè)體化選擇。,十. 單藥治療和多藥聯(lián)合治療,原則上從單藥治療開始，只有選擇兩種抗癲癇藥物進(jìn)行單藥治療仍然效果不滿意時(shí)才考慮多藥聯(lián)合治療。約有70%~80%的新診斷癲癇患者通過合理的單藥治療可以有效控制發(fā)作。,十一. AEDs

7、選擇的兩分法原則,全身性發(fā)作和特發(fā)性癲癇首選丙戊酸（VPA），部分性發(fā)作和癥狀性癲癇首選卡馬西平（CBZ），在暫時(shí)無法確定的情況下，可首選VPA或抗癲癇新藥治療。,十二. 特發(fā)性癲癇和癥狀性癲癇的鑒別要點(diǎn),十三. 理想AEDs的條件,1、多重作用機(jī)制，廣譜； 2、不良反應(yīng)少，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)； 3、不加重發(fā)作； 4、無致畸作用； 5、線性藥代動力學(xué)，不（少）與血漿蛋白結(jié)合； 6、口服吸收快，半衰期長； 7、非

8、肝代謝酶誘導(dǎo)劑； 8、聯(lián)合用藥時(shí)，對其他AEDs影響??； 9、有助于改善生活質(zhì)量；10、劑型多種，便于服用。,十四. 常用一線抗癲癇藥一覽表,十五. 常用一線AEDs的適應(yīng)癥和優(yōu)缺點(diǎn),（一）苯巴比妥（PB，魯米那）1.廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性；2.劑型多樣，可口服、肌注、靜注等；3.過敏反應(yīng)罕見；4.治療高熱驚厥的首選藥物；5.治療癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的常用藥物；6.WHO推薦的在不發(fā)達(dá)地區(qū)普及治療的藥物；

9、7.價(jià)格低廉，容易購買。,苯巴比妥的主要缺點(diǎn),1.催眠作用比較明顯，影響生活質(zhì)量；2.常見興奮、情緒、行為和認(rèn)知功能障礙；3.有成癮性和耐藥性，戒斷綜合征；4.大劑量PB可加重失神發(fā)作；5.強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑，加速自身和聯(lián)合用藥代謝；6.有致畸性。,同其它抗癲癇藥物比較，苯巴比妥的毒副作用較多，尤其對兒童行為和認(rèn)知功能影響高達(dá)50％，是強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑，故不宜和其它抗癲癇藥物合用，在發(fā)達(dá)國家已被列為二線抗癲癇藥物。,（二）苯妥英（

10、PHT，大侖?。?1.廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性；2.劑型多樣，注射液用于癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）；3.鎮(zhèn)靜作用微弱；4.價(jià)格低廉，容易購買。,苯妥英的主要缺點(diǎn),1.非線性藥代動力學(xué)；2.眩暈、眼顫、共濟(jì)失調(diào)等與劑量有關(guān)的副作用明顯；3.皮膚和結(jié)締組織副作用常見；4.強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑；5.可加重失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作；6.可引起抗癲癇藥物性腦病，是AEDs中最高的；7.有致畸性；8.片劑容易潮解失效。,鑒于苯妥英鈉的非線性藥

11、代動力學(xué)特性，為強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑，毒副作用常見，一般不宜和其它AEDs合用，并且不作為首選藥物使用。,（三）卡馬西平（CBZ，得理多）,1.是部分性發(fā)作和癥狀性癲癇的首選藥物；2.除皮膚過敏反應(yīng)外，其它副作用較少而不嚴(yán)重；3.尤其適用于孕齡婦女、肥胖者和肝病患者；4.可治療神經(jīng)痛、面肌痙攣、耳鳴和雙相情感障礙等；5.價(jià)格低廉，容易購買。,卡馬西平的主要缺點(diǎn),1.抗癲癇譜較窄，對特發(fā)性癲癇和全身性發(fā) 作效果較差；2.過

12、敏性皮疹的發(fā)生率3％～10％，是中國 SFDA公布的最不安全的五種藥物之一；3.強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑；4.對失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作無 效且會加重發(fā)作；5.可引起AEDs腦??；6.只有口服片劑型。,（四）丙戊酸（VPA，德巴金）,1.廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性；2.特發(fā)性癲癇和全身性發(fā)作的首選藥物；3.過敏反應(yīng)、嗜睡和心血管副作用罕見；4.很少加重癲癇發(fā)作；5.非肝酶誘導(dǎo)劑，為肝酶抑制劑；6.

13、對癲癇性腦病和肌陣攣癲癇有效；7.劑型多樣：片劑、腸溶片、口服液、緩釋片、注射劑等；8.靜滴治療SE，呼吸抑制、心律失常和血壓下降罕見；9.價(jià)格低廉，容易購買。,丙戊酸的主要缺點(diǎn),1.肥胖、脫發(fā)、震顫等副作用較常見；2.肝毒性較常見的是無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高；3.肝病患者和肝病家族史者慎用；4.可引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、多囊卵巢和不孕癥；5.致畸作用；6.抗癲癇藥物性腦病；7.肝酶誘導(dǎo)劑，使聯(lián)合用藥的血藥濃度↑，毒性↑；8.

14、丙戊酸鈉容易潮解失效。,丙戊酸鎂相比丙戊酸鈉的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：1.鎂鹽療效優(yōu)于鈉鹽20％；2.生物利用度是鈉鹽的121％；3.不潮解，質(zhì)量穩(wěn)定；4.胃腸道副作用較??；5.Mg2+是人體微量元素，有抗驚厥作用。缺點(diǎn)：價(jià)格稍貴，基層醫(yī)院買不到。,（五）苯二氮卓類（BZ，安定類）,1.廣譜抗癲癇藥；2.非肝酶誘導(dǎo)劑；3.是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物；4.作為添加劑治療失神發(fā)作、失張力發(fā)作和肌陣 攣發(fā)作；5.作

15、為添加劑治療WS、LGS等癲癇性腦?。?.嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見；7.價(jià)格低廉，容易購買。,安定類藥物的主要缺點(diǎn),1.有明顯的鎮(zhèn)靜和精神運(yùn)動阻滯作用；2.可引起共濟(jì)失調(diào)、記憶損害等副作用；3.靜脈注射可引起呼吸抑制和心血管功能抑制；4.肌肉注射作用慢且不可靠，并可引起局部性壞死；5.容易引起耐藥性、依賴性和戒斷反應(yīng)，一般使用時(shí) 間不宜超過六個(gè)月；6.除癲癇持續(xù)狀態(tài)急救處理之外，一般只能作為添加 劑治療

16、；7.易受其它聯(lián)合用藥的影響；8.可加重LGS的強(qiáng)直性發(fā)作。,十六. 按發(fā)作類型選擇一線AEDs推薦表,十七. 常用新抗癲癇藥物一覽表,抗癲癇新藥是針對一線抗癲癇藥物無效的耐藥性癲癇而研制的。由于抗癲癇新藥具有更好的療效和更少的副反應(yīng)，目前已有許多已被認(rèn)同和批準(zhǔn)用于非耐藥性癲癇，作為首選藥物進(jìn)行治療。,（一）托吡酯（TPM，妥泰）,1.廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機(jī)制； 2.過敏反應(yīng)和肝腎損害少見； 3.生物利用度高（78

17、％），血漿蛋白結(jié)合率低（15％）； 4. 80％從尿液排出，僅20％在肝內(nèi)代謝； 5.半衰期平均20小時(shí)，可Bid用藥； 6.口服2～4小時(shí)達(dá)峰濃度，5～7天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度； 7.線性藥代動力學(xué)； 8.非肝酶誘導(dǎo)劑； 9.無致畸作用；10.可用于治療肥胖癥、偏頭痛、神經(jīng)痛等；11.缺血性腦血管病的腦保護(hù)劑。,托吡酯（TPM）的主要缺點(diǎn),1.食欲減退，體重下降；2.反應(yīng)遲鈍，思維緩慢，找詞困難；3.學(xué)齡

18、兒童的認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)能力下降；4.感覺異常，手足發(fā)麻；5.夏季高溫時(shí)發(fā)熱，不出汗（暑熱癥）；6.因碳酸酐酶抑制劑作用可能形成腎結(jié)石；7.劑量遞增法給藥，影響依從性；8.價(jià)格較貴，不易購買。,（二）拉莫三嗪（LTG，安閑，利必通）,1.廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機(jī)制； 2.生物利用度高（98％）； 3.血漿蛋白結(jié)合率低（55％）； 4.半衰期長（15～30小時(shí)），可一天兩次用藥； 5.線性藥代動力學(xué)； 6.口

19、服迅速吸收，3小時(shí)達(dá)峰濃度； 7.非肝酶誘導(dǎo)劑，對其它AEDs無影響； 8.除皮膚過敏反應(yīng)外其它副作用少見； 9.可治療雙相情感障礙；10.無致畸作用。,拉莫三嗪（LTG）的主要缺點(diǎn),1.變態(tài)反應(yīng)性皮疹發(fā)生率3％～10％，嚴(yán)重的呈 Stevens-Johnson綜合征，與丙戊酸合用時(shí)尤 易發(fā)生。建議最好單藥治療；2.與一線抗癲癇藥合用時(shí)，非特異性副作用頭 暈、嗜睡、失眠、發(fā)熱、視物

20、不清和共濟(jì)失調(diào) 等副作用增加；3.劑量遞增給藥法，影響依從性；4.與丙戊酸合用時(shí)劑量減半，與卡馬西平等肝酶 誘導(dǎo)劑合用時(shí)劑量加倍；5.有效劑量的個(gè)體差異較大；6.價(jià)格較貴，不易購買。,（三）奧卡西平（OXC，OCZB，萬儀）,奧卡西平是卡馬西平的酮基衍化物。通過對卡馬西平結(jié)構(gòu)稍加改變，具有更好的療效和更少的毒副作用。2001年美國FDA批準(zhǔn)上市，2005年國產(chǎn)奧卡西平（萬儀）上市。,奧卡西平的適應(yīng)癥基本上

21、與卡馬西平相同，首選用于治療部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作，各種癥狀性局灶性癲癇，特別是顳葉癲癇。,同卡馬西平相比，奧卡西平的主要優(yōu)點(diǎn)：1.抗癲癇譜較廣；2.變態(tài)反應(yīng)性皮疹的發(fā)生率較低，嚴(yán)重罕見；3.無肝酶誘導(dǎo)作用；4.代謝過程不涉及環(huán)氧化物，穩(wěn)定，耐受性好；5.半衰期平均15小時(shí)，可一天兩次用藥；6.不影響生育和認(rèn)知功能，無致畸作用；7.劑型多樣，注射劑用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)及不 能口服者。,奧卡西平的主要缺

22、點(diǎn),1.過敏性皮疹的發(fā)生率3％～5％；2.劑量遞增法給藥，影響依從性；3.可誘導(dǎo)低鈉血癥；4.價(jià)格稍貴，不易購買。,其它抗癲癇新藥，如替加平（TGB）、氨基烯酸（VGB）、左乙拉西坦（LTC，卡波拉）、唑尼沙胺（ZNS）和加巴噴?。℅BP）等也陸續(xù)或即將在中國上市，為治療癲癇提供更多安全、有效的選擇。,十八. 抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測,大量實(shí)踐證明，許多抗癲癇藥物的血藥濃度與臨床療效及藥物不良反應(yīng)間并無預(yù)期的量效關(guān)系，并且有效劑量

23、和耐受量的個(gè)體差異較大。,許多抗癲癇藥物，尤其是抗癲癇新藥，具有線性藥代動力學(xué)特征，血藥濃度與藥物劑量間多呈直線關(guān)系。因此，一般情況下沒有進(jìn)行血藥濃度測定的必要。,除有肝腎功能不全、低蛋白血癥、妊娠、老年患者，以及了解患者依從性等特殊情況外，目前不再考慮對AEDs進(jìn)行常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測。,十九. 抗癲癇藥物合用時(shí)血藥濃度變化,二十. 可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作惡化的AEDs,二十一. 關(guān)于抗癲癇藥物的減量和撤停,抗癲癇藥物減量或撤停沒有固定

24、的公式，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況做出選擇。一般認(rèn)為，如果癲癇控制2～3年無發(fā)作（主要條件），腦電圖癲癇樣波消失，再用2～3年時(shí)間逐漸減停。,美國神經(jīng)科學(xué)會（AAN）推薦的抗癲癇新藥治療譜（From：Neurology，2004，62：1252－1269）,AAN推薦的抗癲癇新藥治療難治性癲癇的指南,AAN推薦的抗癲癇新藥治療新診斷癲癇的指南,ILAE推薦的AEDs治療指南（Epilepsia，2006，47：1194~1120）,基于循