抗癲癇及抗驚厥藥物醫(yī)學

1、1,2,癲癇– 大腦局部N元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴散所引起的反復發(fā)作性的慢性腦疾患，表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運動、感覺功能或精神異常，并伴有異常腦電圖。發(fā)病率約占人群的0.5%。,3,4,根據(jù)發(fā)作時的癥狀主要分為以下幾種類型,局限性發(fā)作－大腦局部異常放電且擴散至大腦半球某個部位所引起的發(fā)作，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。全身性發(fā)作－異常放電涉及全腦，導致突然意識喪失。,5,局限性發(fā)作,（1） 單純性局限性發(fā)作（局灶性癲癇）：

2、為大腦 皮層局部神經(jīng)細胞群受病理刺激而引起，表現(xiàn) 為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常。如抽 搐發(fā)展到對側(cè)則可出現(xiàn)意識消失，全身抽搐。（2） 綜合性局限性發(fā)作（精神運動性發(fā)作）：主要 表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常，病人突然意識模糊， 伴有無意識動作，可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日不等。（3） 部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強直陣攣性發(fā)作，也 稱先兆。,6,全身性發(fā)作,1、失神性發(fā)作：分典型和

3、非典型發(fā)作。典型發(fā)作也稱小發(fā)作，突然意識喪失，動作中斷，但不抽搐倒地，持續(xù)數(shù)秒鐘即恢復，每日可發(fā)作數(shù)十次至百次，多見于兒童。非典型者意識喪失發(fā)生和休止緩慢，肌張力改變明顯。2、強直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）：病人突然意識喪失，先出現(xiàn)全身強直，然后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘，最后疲勞性昏睡。如連續(xù)發(fā)作，持續(xù)昏迷者，稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)。3、肌陣攣性發(fā)作：突然、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于局部。,7,8,抗癲癇藥物的作用方式

4、：,藥物作用,抑制放電,穩(wěn)定膜、抑制放電擴散（主要的）,,,用藥目的：減少或防止發(fā)作。需長期服藥。,9,常用抗癲癇藥,抗癲癇藥（antiepileptic drugs）發(fā)展較慢，自發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近年來，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。,10,苯妥英鈉（phenytoin sodium）,又名大侖丁(dilantin)，為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽

5、，1908年合成，開始作為鎮(zhèn)靜催眠藥，1938年發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用，是目前常用的抗癲癇藥。,11,【藥理作用及臨床用途】,抗癲癇 在不引起中樞全面抑制的劑量就能起到抗癲癇作用，阻止驚厥癥狀的發(fā)生。,􀁺大發(fā)作（強直－陣攣性發(fā)作）和局限性 發(fā)作首選。小發(fā)作無效，甚至使病情惡化。,由于作用緩慢，對癲癇持續(xù)狀態(tài)先用苯巴比妥或地西泮等控制癥狀，再用苯妥英鈉預防發(fā)作及維持治療。,12,治療外周神經(jīng)痛 對三叉神經(jīng)痛療效

6、較好，服藥后1-2天見效，疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少直至完全消失；對舌咽神經(jīng)痛也有療效。該作用與穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜有關?？剐穆墒С?與影響心肌細胞膜的電生理特性有關，見第22章。治療室性心律失常。,13,【作用機制】,阻止異常放電的擴散,1、抑制突觸傳遞的強直后增強（ PTP）2、膜穩(wěn)定作用（各種組織可興奮膜：如 中樞、外周神經(jīng)元、心肌細胞）。阻 止病灶放電向正常組織擴散（阻滯Na+ 通道，抑制Na+內(nèi)流，導致動作電位

7、不 易產(chǎn)生）,14,膜穩(wěn)定作用,①阻斷電壓依賴性鈉通道 使鈉依賴性 動作電位不能形成，降低興奮性。 （主要機制）②阻斷電壓依賴性鈣通道 阻斷L型和N 型鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷突觸 傳遞；對T型無作用（失神發(fā)作無效）。,15,􀃖po吸收慢而不規(guī)則（約6～10天起效）， 刺激性強，不作肌注；靜注用于癲癇持續(xù) 狀態(tài)。 血漿蛋白結(jié)合率高（85％～90％）。 肝臟代謝，約5%原形由腎臟排

8、泄。 t1/2與血藥濃度相關。低于10μg/ml時， 按恒比消除，t1/2約20小時，超過此濃度 按恒量消除，t1/2達60小時。,【體內(nèi)過程】,16,【不良反應】,1.局部刺激　堿性強，刺激性大，不肌注。口服刺激胃腸道，與食物同服可減輕；靜脈注射可發(fā)生靜脈炎，注射時應選用較粗大的血管。,17,2.與劑量有關的毒性反應 靜注過快致心律失常、血壓下降。? 過量致急性中毒，影響小腦-前庭功能。? 10ug/ml 有效控制

9、;? 20ug/ml 眩暈、眼球震顫、共濟失調(diào)等;? ＞40ug/ml 精神錯亂;? ＞50ug/ml 昏睡、昏迷,【不良反應】,18,3.慢性毒性反應（1）神經(jīng)系統(tǒng)反應 眩暈、精神緊張、頭痛等。（2）齒齦增生 長期應用發(fā)生率20%，為膠原代謝 改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果?？诜c可減輕。（3）造血系統(tǒng)反應 久用葉酸缺乏→巨細胞性貧 血，抑制葉酸吸收和代謝（抑制二氫葉酸還原 酶）。甲酰四氫葉酸預

10、防。（4）骨骼系統(tǒng) 加速Vit D代謝，長期應用可致低血 鈣。必要時應用Vit D預防。（5）其它反應　偶見男性乳房增大，女性多毛癥， 淋巴結(jié)腫大。,【不良反應】,19,4.過敏反應及肝功異常 皮疹、粒C↓、再障、肝損（2-5%），定期做血常規(guī)及肝功能檢查。如有異常，及早停藥。5.致畸反應 孕婦服用可偶致畸胎。如：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，稱“胎兒妥因綜合征” 。,【不良反應】,20,【藥物相互

11、作用】,與苯妥英鈉競爭血漿蛋白結(jié)合部位的藥物：丙戊酸鈉、保泰松、磺胺藥、水楊酸類、苯二氮卓類、口服抗凝血藥等。肝藥酶抑制劑能提高苯妥英鈉的血濃度：氯霉素、異煙肼等。肝藥酶誘導劑可加速苯妥英鈉的代謝：苯巴比妥、卡馬西平。本身具有肝藥酶誘導作用，能加速皮質(zhì)類固醇、避孕藥等的代謝。,21,苯巴比妥 (phenobarbital),抗癲癇作用的機制與加強中樞內(nèi)GABA能神經(jīng)的抑制能力有關。?選擇性抑制病灶的放電，?提高病灶周圍正常組

12、織的興奮閾值， 阻止放電向周圍腦組織的擴散。,22,苯巴比妥，又名魯米那(luminal)對大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)（臨床主張用戊巴比妥）效果好，對單純性局限性發(fā)作及神經(jīng)運動性發(fā)作有效，對小發(fā)作和嬰兒痙攣效果差。優(yōu)點　起效快，療效好，毒性低，價格低廉。缺點 中樞抑制明顯,23,撲米酮在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。藥物原型和2個代謝產(chǎn)物均有抗癲癇作用。對大發(fā)作和局限性發(fā)作療效較好，對精神運動性發(fā)作也有效，但對小發(fā)作無效。

13、不良反應為鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼紅細胞性貧血、白細胞減少、血小板減少。,,撲米酮 (primidone),24,卡馬西平 (Carbamazepine),又稱酰胺咪嗪。結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，并對躁狂-抑郁癥有效，現(xiàn)主要用于治療各種癲癇。,25,【藥理作用和臨床應用】,1. 抗癲癇作用：廣譜抗癲癇（1）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作首選（2）復合性局限性發(fā)作 效好（3）小發(fā)作，效差（4

14、）癲癇并發(fā)的精神癥狀，有效,26,【藥理作用和臨床應用】,2. 抗躁狂抑郁作用 鋰鹽無效的躁狂、抑 郁病人應用，副作用少而療效好。3. 抗中樞性疼痛 優(yōu)于苯妥英鈉。與穩(wěn)定細胞膜有關。4. 抗利尿 促進抗利尿激素分泌，用于神經(jīng)性尿崩癥。,27,阻滯N a＋通道，提高放電興奮閾值， 抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電；增強GABA在突觸后的作用,【作用機制】,28,? 常見頭昏、眩暈、惡心、嘔吐、共濟失 調(diào)、手指震顫、皮疹、粒細胞減

15、少及血小 板減少。? 嚴重時出現(xiàn)骨髓抑制、肝損害。,【不良反應】,29,乙琥胺 (Ethosuximide),失神小發(fā)作首選，其療效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性產(chǎn)生少。對其他癲癇無效。機制①抑制T型鈣通道，從而抑制3Hz異常放電的發(fā)生。②高于治療濃度時還可抑制Na+-K+ -ATP酶，抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶。副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振及惡心、嘔吐等。偶見白細胞、粒細胞減少，嚴重者出現(xiàn)再障。,30,丙戊酸鈉 (Sodiu

16、m valproate),早年作有機溶劑用，后發(fā)現(xiàn)其本身即具有抗驚厥作用，而且對大多數(shù)動物驚厥模型都有效。,31,丙戊酸鈉 (Sodium valproate),? 廣譜抗癲癇藥? 是大發(fā)作合并小發(fā)作時的首選藥? 大發(fā)作不及苯妥英鈉? 小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺? 復雜部分發(fā)作似卡馬西平? 非典型小發(fā)作不及氯硝西泮? 對頑固性癲癇可能有效,32,機制：(1)增強腦內(nèi)GABA功能。 ① 增強脫羧酶活性，抑制轉(zhuǎn)氨酶活性

17、 + - 脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛 ②提高突觸后膜對GABA 的敏感性 ③穩(wěn)定細胞膜：抑制Na+通道，阻斷T型 Ca2+通道。,丙戊酸鈉 (Sodium valproate),,,33,較輕，如輕微的胃腸道反應。近年發(fā)現(xiàn)有肝損害，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，

18、少數(shù)有肝炎發(fā)生，已有肝衰竭的死亡報告。注意丙戊酸鈉的藥物相互作用問題。,【不良反應】,34,苯二氮卓類,1. 地西泮：是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，具有顯效快、較其他藥物安全的優(yōu)點。靜注偶致呼吸抑制。2. 氯硝西泮：是這類藥物中抗癲癇譜比較廣的藥物。可用于各型癲癇，尤其用于小發(fā)作，靜脈注射也用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣也有效果。3. 硝西泮：主要用于癲癇小發(fā)作，肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣等。,35,氟桂利嗪（flun

19、arizine)鈣拮藥；各型癲癇 ，尤大發(fā)作、局限性發(fā)作，安全有效；困倦、體重↑抗癇靈（antiepilepsirin)廣譜 大發(fā)作明顯；↑5－HT，少肝、腎、造血毒性,36,拉莫三嗪(lamotrigine）,似苯妥英鈉、卡馬西平阻止VDC-Na+－阻止放電用于：成人局限性發(fā)作的輔助治療與他藥合用于難治癲癇。,37,托吡酯(topiramate)1995新藥廣譜 局限性發(fā)作和大發(fā)作動物致癌 孕婦慎用,38,39,40

20、,抗癲癇藥應用注意,1.根據(jù)發(fā)作類型選藥,單純局限性發(fā)作,卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉,失神發(fā)作,首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉,大發(fā)作,苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥,41,2、是否聯(lián)合用藥？3、長期用藥不得突然停藥；不隨意換藥， 過渡式換藥! ；4、定期查血象、肝功；5、致畸、死胎,抗癲癇藥應用注意,42,抗驚厥藥(Anticonvulsion drugs),驚厥(convulsion)是由于各種原因（高熱、

21、子癇、破傷風、癲癇大發(fā)作及某些藥物中毒等）引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強烈收縮，呈強直性或陣攣性抽搐，為一臨床急癥，需緊急處理。常用藥物：巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛、硫酸鎂。,43,硫酸鎂（magnesium sulfate),特點： 給藥途徑不同，作用性質(zhì)、用途不同。1.口服：下瀉、利膽 瀉藥（驅(qū)蟲、排毒） 十二指腸膽汁引流；2.注射：抗驚厥、降壓、 中樞抑制 主要用

22、于子癇（首選）、破傷風等引起 的驚厥及高血壓危象等。3.局部外用：50%高滲溶液濕敷 消炎消腫。,44,作用機制　神經(jīng)化學傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參與。Mg2+與Ca2+由于化學性質(zhì)相似，可以特異性地競爭Ca2+受點，拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學遞質(zhì)和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛（主要減少了Ach的釋放)。作用于血管平滑肌，導致血壓下降。同時作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺和意識消失。,45,不良反應及防治　靜脈注射速度