抗癲癇藥和抗驚厥藥講解

1、第十二章 抗癲癇藥和抗驚厥藥,吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系石 卓,第一節(jié) 抗癲癇藥Antiepileptic drugs,癲癇（epilepsy）是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。 病因：,EEG（electroencephalogram）,,一、局限性發(fā)作1.單純局限性發(fā)作2.復(fù)合性局限性發(fā)作（

2、精神運動性）,癲癇分型 ：見表12-1(p125),,,二、全身性發(fā)作 1.失神性發(fā)作（小發(fā)作） 2.肌陣攣性發(fā)作 3.強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作) 4.癲癇持續(xù)狀態(tài),,,大發(fā)作,小發(fā)作,精神運動性發(fā)作,腦電圖,各種病因,基因表達(dá)異常,,神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)異常,,,引起離子通道結(jié)構(gòu)和功能異常,,,,離子異?？缒み\動,,神經(jīng)元異常放電,,神經(jīng)元間的擴(kuò)布,,引起癲癇的發(fā)作,?1.通過藥物對病灶神經(jīng)

3、元的作用，減弱或防止異常放電? 2.作用于病灶周圍正常腦組織，防止異常放電的擴(kuò)散,現(xiàn)有抗癲癇藥的作用：,,,發(fā)展過程： 1857年—溴化物 1912年—苯巴比妥 1938年—苯妥英鈉 1964年—丙戊酸鈉,常用藥物,1.治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物2.治療失神性發(fā)作的藥物3.廣譜抗癲癇藥物4.發(fā)展階段中的藥物,根據(jù)臨床用途藥物分為：,苯妥英鈉（phenytoin s

4、odium）為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽,【藥理作用機(jī)制】,苯妥英鈉不能抑制癲癇病灶異常放電，但可阻止異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴(kuò)散。這可能與其抑制突觸、突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（post tetanic potentiation，PTP）有關(guān)。PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過程中也起易化作用。,PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。,阻斷電壓依賴性鈣通道 抑制鈣調(diào)素激酶的活性 選擇

5、性阻斷PTP的形成,,細(xì)胞膜穩(wěn)定作用：,阻斷電壓依賴性鈉通道,高濃度時增強(qiáng)GABA的作用,口服吸收慢而不規(guī)則 不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異 強(qiáng)堿性（pH=10.4）,【體內(nèi)過程】,1.抗癲癇 大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。 2.治療中樞疼痛綜合征 包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。3.抗心律失常,【臨床應(yīng)用】,,【不良反應(yīng)】,1.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng),靜脈注射過快引起心律失常 血壓下降口服過量影響小

6、腦和前庭功能，導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)語言障礙、精神錯亂，甚至昏睡、昏迷等。,2. 慢性毒性反應(yīng),齒齦增生 膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生所致,加速維生素D代謝,,,3.過敏反應(yīng),皮膚瘙癢、皮疹粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血， 偶見肝損害。用藥期間定期作血常規(guī)和肝功能檢查。,,,3.其他反應(yīng),妊娠早期服藥偶致畸外周神經(jīng)炎、多毛癥、 葉酸缺乏癥久

7、用驟?？烧T發(fā)癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài),,,苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效。,【藥物相互作用】,苯巴比妥（魯米那）,藥理作用 抑制病灶的異常放電，又阻止異常放電的擴(kuò)散。,1.作用于突出后膜的GABA受體，增加Cl-內(nèi)流，導(dǎo)致膜超極化。 2.阻止前膜對Ca2+的攝取，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。,作用機(jī)制,苯巴比妥,臨床應(yīng)用： 大發(fā)作，持續(xù)狀態(tài),苯巴比妥,乙琥胺（ethosuxi

8、mide）,治療失神性發(fā)作的藥物,作用及作用機(jī)制,選擇性對抗戊四唑引起的陣攣性驚厥作用機(jī)制： 選擇性阻斷T型Ca2+通道 抑制Na+-K+-ATP酶 抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,乙琥胺,臨床應(yīng)用：失神小發(fā)作 (首選) 不良反應(yīng)：副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲缺乏和惡心、嘔吐等偶見嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。,乙琥胺,丙戊酸鈉（sodium valproate）,廣譜抗癲癇藥

9、物,,,,突觸后抑制,丙戊酸鈉,1.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶，提高谷氨酸脫羧酶的活性，抑制GABA的轉(zhuǎn)運體使腦內(nèi)GABA含量增多。2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道3.作用于K+通道？,【作用及機(jī)制】,丙戊酸鈉,對各種類型的癲癇發(fā)作有效對失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺對全身性肌強(qiáng)直性-陣攣性發(fā)作有效 混合型發(fā)作的首選藥,【臨床應(yīng)用】,丙戊酸鈉,偶見肝損害（萬分之一），個別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時特別容易發(fā)生致死性

10、肝損害。,【不良反應(yīng)】,丙戊酸鈉,2002年FDA修改說明書標(biāo)簽：禁用于尿素循環(huán)障礙者，因致高氨血癥腦病，甚至致死,卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,,【作用及應(yīng)用】,抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)元的擴(kuò)散 機(jī)制： 1.降低Na+、Ca2+的通透性 2.增強(qiáng)GABA的功能,卡馬西平,1. 精神運動性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對癲癇并發(fā)的精神癥狀、 鋰鹽無效的躁狂癥以及抑郁癥有效

11、2. 中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）,卡馬西平,口服吸收不規(guī)則在肝中代謝，因本品為藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥3～4周后，半衰期可縮短50％,【體內(nèi)過程】,卡馬西平,頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管反應(yīng)。,【不良反應(yīng)】,卡馬西平,抗癲癇藥物應(yīng)用的原則,傳統(tǒng) AEDs,苯妥英鈉（Phenytoin－PHT)苯巴比妥（Phenobarbi

12、tone－PB)撲米酮（Primidone－PRM)卡馬西平（Carbamazepine－CBZ)丙戊酸鈉（Sodium valproate－VPA)乙琥胺（Ethosuximide－ESM)氯硝西泮（Clonazepam－CZP),新型AEDs,非氨脂（Felbamate－FBM)加巴噴?。℅abapentin－GBP)拉莫三嗪（Lamotrigine－LTG)左乙拉西坦（Leveti

13、racetam－LEV)奧卡西平（Oxcarbazepine－OXC)替加賓（Tiagabine－TGB)托吡酯（Topiramate－TPM)氨己烯酸（Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）,理想的抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征,- 生物利用度完全且穩(wěn)定- 半衰期較長，每日服藥次數(shù)少- 一級藥代動力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化- 蛋白結(jié)合率低，并且呈飽和性-

14、 無肝酶誘導(dǎo)作用- 無活性代謝產(chǎn)物,抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征,根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則,根據(jù)綜合征類型的選藥原則,根據(jù)綜合征類型的選藥原則,1.劑量：小劑量逐漸遞增，每隔一周調(diào)整一次劑量2.用法：先單用，再聯(lián)合；換藥注意過渡3.堅持長期用藥：持續(xù)用藥3-4年，再逐漸減藥1年；定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能檢查，有條件者監(jiān)測血藥濃度,治療方案個體化,新抗癲癇藥,托吡酯（topiramate）單糖磺酸基衍生物氨己烯酸（vigaba

15、trin）GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑加巴噴?。╣abapentin）擬GABA藥拉莫三嗪（lamotrigine）,難治性癲癇,驚厥：各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。,第二節(jié) 抗驚厥藥,發(fā)生原因：小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇和中樞興奮藥中毒等。 抗驚厥藥：巴比妥類、水合氯醛、地西泮和硫酸鎂等。,,抗驚厥作用 1.Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌

16、肉松弛,硫 酸 鎂,2.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺和意識消失3.對于各種原因所致的驚厥，尤其是子癇，有良好的抗驚厥作用,,?松弛血管平滑肌，血管擴(kuò)張，血壓下降 ?中樞抑制，鎮(zhèn)靜作用 ?可能減少交感神經(jīng)釋放NA ?用于重癥高血壓和子癇病人,降壓作用,口服給藥，可引起瀉下和利膽作用，用于毒物中毒和外科膽道手術(shù)。,,,過量時，引起呼吸抑制、血壓驟降以至死亡。靜脈緩慢注射氯化鈣，可立即消除Mg2+的作用。,,大 綱 要 求,掌握：