藥理學(xué)抗癲癇藥

1、抗癲癇藥和抗驚厥藥Antiseizure drugs and Anticonvulsants,,第 一節(jié) 　抗癲癇藥癲癇是一類慢性，反復(fù)性，突然發(fā)作性大腦機(jī)能失調(diào)。 發(fā)作時(shí)多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高、產(chǎn)生陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍組織擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)。表現(xiàn)：突然發(fā)作，短暫運(yùn)動(dòng)、感覺和精神異常，并伴有異常腦電圖。使患者身心、正?；顒?dòng)受到損害，且發(fā)作時(shí)易導(dǎo)致意外事故。,目前治療主要以藥物為主，重在減少和

2、預(yù)防發(fā)作，但不能治愈，往往需終生用藥?，F(xiàn)亦開展手術(shù)治療。簡(jiǎn)史：1912：Hauptmann 合成苯巴比妥，繼之發(fā)現(xiàn) 其抗癲癇作用。1938：Merrit and Putnam 創(chuàng)建電休克癲癇 模型，并篩選出苯妥英鈉具有抗癲癇 作用。1964：發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉1961以后：BDZ應(yīng)用于臨床。,抗癲癇藥物作用的機(jī)制,從電生理的觀點(diǎn)看，有兩種方式 :①抑制病灶神經(jīng)元異常放電。②阻斷異常放電向正常腦

3、組織的擴(kuò)散。,苯妥英鈉 (sodium phenytoin)又名大侖丁(dilantin),【臨床應(yīng)用】 1.用于各型癲癇(除失神小發(fā)作以外),是治療 大發(fā)作和部分性發(fā)作首選藥,常需先用苯巴比妥等作用較快者控制發(fā)作，在改用本藥。2.治療外周神經(jīng)痛：如三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛，使疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少。（這些疼痛有與癲癇相類似發(fā)作機(jī)制，輕微刺激→強(qiáng)烈放電→劇烈疼痛).3.抗心律失常 4.強(qiáng)心苷藥物中毒,【作用機(jī)制

4、 】 實(shí)驗(yàn)證明，苯妥英鈉不能抑制病灶異常放電，但可阻止異常放電向周圍正常腦組織 擴(kuò)散。與其膜穩(wěn)定作用有關(guān)。 膜穩(wěn)定作用: 阻斷Na+通道 阻斷Ca2+通道（L-型、N-型） 抑制CaM，減少遞質(zhì)釋放和突觸后去極化 阻斷PTP（強(qiáng)直后增強(qiáng)）,【不良反應(yīng)】,1. 局部刺激：胃腸道反應(yīng)，靜脈炎，齒 齦增生（3-6M消退）2. 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：量過大：急性中毒（小腦－前庭功能失

5、調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂、甚至昏迷）3. 血液系統(tǒng)反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用致葉酸缺乏→具有紅細(xì)胞貧血(甲酰四氫葉酸治療); 粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障。（血常規(guī)）4.過敏反應(yīng)：皮疹、甚至肝壞死（肝功能）。5.骨骼系統(tǒng)：通過誘導(dǎo)肝藥酶， 加速VitD的代謝→佝僂病樣改變或成人軟骨癥。6.其他：性征倒錯(cuò)， 可偶致畸，突然撤藥，加劇癲癇或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。,【藥物相互作用】氯霉素、異煙肼抑制肝藥酶，使苯妥英鈉血濃↑苯巴比妥、卡馬西平誘

6、導(dǎo)肝藥酶，使苯妥英鈉血濃↓保泰松、磺胺類、水楊酸類、BDZ類等競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位，使苯妥英鈉游離濃度↑,苯巴比妥phenobarbital,較大劑量- 抗癲癇、抗驚厥、麻醉作用：苯巴比妥: 主要用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。 有起效快、療效好、毒性低和價(jià)格低廉等特點(diǎn)。機(jī)制：既能抑制病灶異常放電，又能限制異常放電的擴(kuò) 散。與激動(dòng)突觸后膜GABAA受體、阻斷前膜Ca2+

7、依 賴性遞質(zhì)釋放有關(guān)。,乙 琥 胺(ethosuximide),是治療癲癇小發(fā)作（失神性發(fā)作）的首選藥物機(jī)制：抑制丘腦神經(jīng)元T－型Ca2+通道不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，誘發(fā)精神異常，血象下降或再障等。在失神性發(fā)作伴有大發(fā)作時(shí)，應(yīng)與苯巴比妥合用。,苯二氮卓類（BDZ） (benzodiazepine)地西泮： 癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥硝西泮： 用于癲癇小發(fā)作，特別是肌陣攣性

8、發(fā)作和嬰兒痙攣。氯硝西泮：抗癲癇譜較廣，可用于小發(fā)作和 癲癇持續(xù)狀態(tài)。,卡馬西平（酰胺咪嗪）(carbamazepine),作用與苯妥英鈉類似，抗癲癇譜較廣。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，對(duì)外周神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉。,丙戊酸鈉(sodiun valproate),廣譜抗癲癇藥物.評(píng)價(jià):對(duì)大發(fā)作的療效不及苯妥英鈉、苯巴比妥，但后者無效時(shí)，本藥仍有效。對(duì)小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但因肝臟毒性，不做首選；對(duì)

9、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效與卡馬西平相似。,丙戊酸鈉抗癲癇機(jī)制：不抑制病灶放電，但阻止其擴(kuò)散。通過增強(qiáng)抑制性遞質(zhì)GABA功能實(shí)現(xiàn)：增加來源（促谷氨酸脫羧酶活性）、減少去路（抑GABA轉(zhuǎn)氨酶活性）、提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性。,抗癇靈：對(duì)大發(fā)作效果較好。 （我國(guó)自行合成）。氟桂利嗪（flunarizine):對(duì)各型癲癇均有效，尤其對(duì)局限性發(fā)作、大發(fā)作效果好。 選擇性的阻斷T和L-型Ca2+通道。,抗癲癇藥物的合理使

10、用,選擇藥物：能不用盡量不用， 如需用，則選擇毒性低、療效高、作用譜 廣、價(jià)格低的藥物。給藥方法：能用一種藥控制，就不要聯(lián)合 用藥；劑量由小到大。把握療程：不隨便更換藥物，如需要，應(yīng)逐漸過渡。監(jiān)測(cè)毒副作用：定期檢查。,第二節(jié) 抗驚厥藥,常用的抗驚厥藥有巴比妥類、水合氯醛、地西泮和硫酸鎂等。,硫酸鎂(Magnesium sulfate),給藥途徑不同，產(chǎn)生不同的作用 1.口服-

11、瀉下和利膽 2.注射可抗驚厥，引起中樞抑制和骨骼肌松弛. 用于治療子癇、破傷風(fēng)等。 3.注射還可使血管擴(kuò)張，血壓下降。用于高血 壓危象救治。 4.過量引起呼吸抑制，血壓劇降，心臟驟停以 致死亡中毒時(shí)立即進(jìn)行人工呼吸，并緩慢靜 注氯化鈣或葡萄糖酸鈣。,抗中樞退行性疾病藥,中樞退行性疾?。菏侵敢唤M因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森?。≒arkinson’s

12、 disease, PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis),第一節(jié) 抗帕金森病藥,PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩。主要由錐體外系功能失控所致?？煞譃樵l(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物

13、中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起.假說1:黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡假說2：DA氧化－自由基學(xué)說,發(fā)病年齡：90%是50歲以后。臨床上：重要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)徐緩，肌肉強(qiáng)直，靜止震顫和姿勢(shì)反射受損。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。嚴(yán)重性：如不及時(shí)、有效的治療，病情會(huì)呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往會(huì)全身僵硬，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。,多巴胺學(xué)說得到以下事實(shí)支持,1. 死于帕金森病患者體內(nèi)多巴胺含量顯著

14、減少，是正常人的5-10%。2. 多巴胺受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹癥狀。3. 破壞黑質(zhì)紋狀體DA能N元的毒素MPTP和長(zhǎng)期應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可致震顫麻痹，誘發(fā)帕金森病綜合癥。,正常時(shí)黑質(zhì)－紋狀體有正常時(shí)兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。多巴胺能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起抑制作用。膽堿能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起興奮作用。輕癥: 抗膽堿藥和MAO-B抑制藥重癥: L-dopa,無效者用DA-R激動(dòng)藥,｛,

15、多巴胺能神經(jīng)元,膽堿能神經(jīng)元,一、擬多巴胺類藥,（一）多巴胺的前體藥 左旋多巴(levodopa)：是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA,口服給藥①約1%的左旋多巴透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC(L-芳香族氨基酸脫羧酶轉(zhuǎn)化成DA，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA的不足，產(chǎn)生治療PD的作用。②其余絕大多數(shù)的左旋多巴被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。③若同時(shí)服用外周脫羧酶

16、抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時(shí)減少外周的不良反應(yīng),作用及用途,,,治療PD病 對(duì)大多數(shù)PD患者有顯著療效，起病初期療效更顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺良好，其治療特點(diǎn)是：①起效慢,用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個(gè)月獲得最大療效。②對(duì)輕癥和年輕患者療效較好,對(duì)重癥和老年患者療效較差。 ③對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的療效較肌肉震顫好，對(duì)癡呆癥狀不容易改善。,治療PD病臨床效果: 如口服4-6g/日， 療程超過3

17、個(gè)月,50%患者可獲得較好的療效。 療程1年以上,75% 患者可獲得較好的療效, 服藥6年后,只有25%的患者仍獲良好效果。 治療PD病臨床評(píng)價(jià)： 與未服藥患者比較，服藥者明顯延長(zhǎng)生命,提高生活質(zhì)量。,,2. 治療肝昏迷 使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治?不良反應(yīng) 不良反應(yīng)較多，由于外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?胃腸道反應(yīng) ；DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2－R有關(guān)。

18、D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。AADC抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。心血管反應(yīng)；30％的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓： DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放， DA作用于動(dòng)脈壁DA-R 舒張血管 DA作用于心臟β－R，用相應(yīng)的阻斷劑有效。,長(zhǎng)期反應(yīng)：運(yùn)動(dòng)過多癥：異常動(dòng)作：手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，服用2年以上者，發(fā)生率：90％可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。癥狀波動(dòng)：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)

19、癥狀波動(dòng)：“開－關(guān)反應(yīng)”。可用L-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)劑、MAO抑制劑司萊吉米，少量多次服藥等方法防治。精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，夢(mèng)幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療,藥物相互作用 維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。,（二）L-Dopa增效藥,AADC抑制藥：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透過血腦屏障，抑外周AADC心寧美：

20、本品＋L-Dopa 1:4或10司來吉米（丙炔苯丙氨）：MAO-B選擇性抑制藥，對(duì)腸道MAO-A無作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。,溴隱亭藥理作用： DA2能受體激動(dòng)藥? 激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的DA2-R：? 激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的DA2受體：減少 催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放臨床應(yīng)用：1、治療PD,輔助左旋多巴控制不自主 運(yùn)動(dòng)和過度開關(guān)現(xiàn)象2、閉經(jīng)或乳溢3、垂體瘤,（

21、三）、膽堿受體阻斷藥 代表藥：苯海索（安坦） 適應(yīng)證： ? 輕癥PD患者 ? 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者 ? 與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得 到進(jìn)一步改善 ? 治療抗精神病藥引起的PD綜合征 ? 腦炎或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻痹 不良反應(yīng)：與阿托品相似,第二節(jié) 抗老年性癡呆藥,老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙， 表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維

22、能力的喪失， 可分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3－20年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡,組織學(xué)變化特征：老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白沉積解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙 Ach－R變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。治療以改善癥狀為主：膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗劑,一、膽堿酯酶抑制藥,他克林（Tacrine)：可逆性膽

23、堿酯酶抑制藥。另可：促Ach釋放、增N-R密度、加強(qiáng)神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等。可延緩病程1－12個(gè)月（注意肝毒性）。多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥石杉?jí)A甲（Huperzine A）：強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥,二、腦代謝激活藥,吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、