藥理學(xué)藥動(dòng)學(xué)

1、藥物的體內(nèi)過(guò)程,從藥物進(jìn)入機(jī)體至排出體外的過(guò)程稱藥物的體內(nèi)過(guò)程，也稱人體對(duì)藥物的處置（disposition）過(guò)程。它包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。,藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn),細(xì)胞膜主要由脂類（磷脂、膽固醇與糖脂）和蛋白質(zhì)組成。 大多數(shù)極性（離子化程度較強(qiáng)）藥物難于通過(guò)脂質(zhì)雙層，而脂溶性藥物可以通透。小分子藥物可從膜孔透過(guò)膜。藥物通過(guò)生物膜的能力主要決定于藥物的脂溶性、解離度及分子量，其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可分為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)兩

2、大類。,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又名“下山”或順流轉(zhuǎn)運(yùn)，它是指藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差從高濃度一側(cè)通過(guò)物理擴(kuò)散過(guò)程經(jīng)生物膜向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。該過(guò)程不消耗細(xì)胞能量、無(wú)飽和現(xiàn)象、不被其他轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)所抑制。 1. 濾過(guò) 2. 簡(jiǎn)單擴(kuò)散,離子障的原理,非離子型藥物易于通過(guò)生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè),pKa值的概念,pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離

3、子化程度受pKa值及所在溶液的pH值決定。pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多,pKa值概念的應(yīng)用,在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH為7.0，細(xì)胞外液及血漿為7.4。由于弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離型藥物多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此，它們?cè)诩?xì)胞外液的濃度高于細(xì)胞內(nèi)液。提升血液pH值可使弱酸性藥物向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血液pH值則使其向細(xì)胞內(nèi)濃集。 在臨床上給予碳酸氫鈉使血及尿液堿化

4、能促進(jìn)巴比妥類弱酸由腦細(xì)胞向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，并促進(jìn)它從尿排出，因而可以解救巴比妥類藥物的中毒。,載體轉(zhuǎn)運(yùn) ---是指細(xì)胞膜上的載體與藥物結(jié)合，并載運(yùn)它到膜另一側(cè)的過(guò)程。,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：又稱“上山”或逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)是：①逆濃度梯度或逆電化學(xué)梯度透過(guò)細(xì)胞膜 ②細(xì)胞膜的載體對(duì)藥物有特異的選擇性 ③消耗細(xì)胞能量 ④以同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化合物可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制 ⑤轉(zhuǎn)運(yùn)速度有最高限度。 易化擴(kuò)散： 不能逆濃度梯度移動(dòng)，也不耗能。,吸 收（ ab

5、sorption） --指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán) 的過(guò)程,從口腔吸收 片劑舌下（sublingual）給藥從胃腸道吸收 口服（per os）：(1) 從胃吸收(2) 從小腸吸收(3) 從直腸吸收,影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素,1. 物理化學(xué)因素 2. 生物學(xué)因素 (1) 胃腸pH ，(2) 胃排空速度和腸蠕動(dòng)，(3) 胃腸食物及其他內(nèi)容物 3. 首關(guān)效應(yīng) （first-pass effe

6、ct），又稱首關(guān)消除或首關(guān)代謝，它是指某些藥物首次通過(guò)腸壁或經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。,消化道外吸收,1. 從注射部位吸收 靜脈注射（intravenous injection，iv），靜脈滴注（intravenous infusion） ，皮下注射（subcutenous injection，sc） ，肌內(nèi)注射（intramuscular injection，im） 。2. 從皮膚黏膜吸收

7、 促皮吸收劑如氮酮（azone）3. 從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收 氣體、揮發(fā)性液體藥物（如吸入麻醉藥）或分散在空氣中的固體藥物（如氣霧劑）經(jīng)吸入后，可從肺泡迅速吸收。,分 布,分布（distribution）是指吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過(guò)程 藥物的分布速率主要取決于藥物的理化性質(zhì)、各器官組織的血流量與對(duì)藥物的通透性以及藥物在組織與血漿的分配比。,藥物在血液中的分布,1. 與血細(xì)胞結(jié)合 2. 與血漿蛋白結(jié)合

8、成為結(jié)合型藥物（bound drug），血漿白蛋白是最重要的結(jié)合蛋白。藥物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，游離型藥物與結(jié)合型藥物經(jīng)常處在平衡狀態(tài)之中 。,藥物與血漿蛋白結(jié)合能限制藥物經(jīng)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn),結(jié)合型藥物不能透入腦脊液結(jié)合型藥物常失去藥理活性在血漿蛋白結(jié)合部位上，藥物與藥物或與內(nèi)源性化合物之間能互相競(jìng)爭(zhēng),藥物在血液與組織間的分布,1. 體液pH 2. 器官血流量與膜的通透性 3. 組織細(xì)胞結(jié)合 4. 體內(nèi)屏障 血腦屏障 （b

9、lood-brain barrier） 胎盤(pán)屏障（placental barrier）注：所有藥物都可進(jìn)入胎盤(pán)循環(huán)，只是滯后一些。故孕婦用藥須特別謹(jǐn)慎。,生 物 轉(zhuǎn)化（biotransformation）,又稱代謝或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。轉(zhuǎn)化后的藥物活性降低或失去藥理活性，極性增加，易于排泄。,生物轉(zhuǎn)化的部位及其催化酶,生物轉(zhuǎn)化的主要部位是肝臟。生物轉(zhuǎn)化由肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系（簡(jiǎn)稱“肝藥酶”）及

10、非微粒體酶系催化。,肝藥酶,細(xì)胞色素P450（cytochrome P450,CYP）酶系----是一個(gè)基因超家族（superfamily）,生物轉(zhuǎn)化的差異性及其影響因素,1. 遺傳因素 生物轉(zhuǎn)化因遺傳多態(tài)性所致差異2. 環(huán)境因素 (1) 酶的誘導(dǎo)：某些化學(xué)物質(zhì)能提高肝微粒體藥物代謝酶的活性，增加自身或其他藥物的代謝速率。苯巴比妥是典型的酶誘導(dǎo)劑。(2) 酶的抑制：某些化學(xué)物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，減慢其他藥物的代

11、謝速率。紅霉素是酶抑制劑。3. 生理因素與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 生物轉(zhuǎn)化有明顯的種屬差異、種族差異和個(gè)體差異4. 病理因素,排 泄（excretion） ---是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程，它與生物轉(zhuǎn)化統(tǒng)稱為藥物消除（elimination）。,排 泄 途 徑,（一）腎臟排泄 （二）膽汁排泄 由膽汁排入十二指腸的藥物可由小腸上皮吸收，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，這種小腸、肝臟、膽汁間的循環(huán)稱為腸肝循環(huán)（ent

12、erohepatic circulation）。 腸肝循環(huán)的臨床意義：視藥物的膽汁排出量而定。藥物從膽汁排出量多，腸肝循環(huán)能延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，如洋地黃毒苷。洋地黃毒苷中毒時(shí)，服用消膽胺可在腸道中與其結(jié)合，能切斷腸肝循環(huán)而加速其排泄。（三）乳汁排泄 哺乳期慎用藥物（四）其他途徑排泄,體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程,時(shí)量關(guān)系（time-concentration relationship）是指血漿藥物濃度（Ｃ）隨時(shí)間（t）的改變而發(fā)生變

13、化的規(guī)律。,藥物消除動(dòng)力學(xué),是指進(jìn)入血中的藥物由于分 布、生物轉(zhuǎn)化及排泄，使其血藥濃度不斷衰減的過(guò)程。,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定比消除）（first-order elimination kinetics）,是指血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。即血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多。 dC/dt =－keC1= －keC ke為消除速率常數(shù),一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

14、的特點(diǎn),（1）定比消除 血中藥物消除速率與血中藥 物濃度的一次方成正比。（2）半衰期恒定 與血藥濃度高低無(wú)關(guān)。     t1/2 = 0.693/ke （3）停藥后約經(jīng)5個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除完了，按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。（4）時(shí)量

15、曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（定量消除）（zero-order elimination kinetics）,是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級(jí)方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)。dC/ dt = － k0C? = －k0,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn),（1）定量消除（2） t1/2不恒定：它與初始血藥濃度（給藥量）有關(guān)，劑量越大，t1/2越長(zhǎng)。 t1/2=0.5

16、C0/k0。（3） 時(shí)量曲線下面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積可以超比例增加。,房室是一個(gè)假想的空間，它的劃分主要取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。,房　室　?！⌒?一室模型（one-compartment model）,假定身體由一個(gè)房室組成。藥物進(jìn)入全身循環(huán)后迅速分布到機(jī)體各部位，并瞬即達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，血漿藥物濃度變化能成比例地定量反映組織內(nèi)濃度變化。,二室模型 （two-compartment model）,假定身體由兩個(gè)

17、房室組成，分別稱中央室與周邊室。藥物首先進(jìn)入中央室并在該室瞬間均勻地分布，而后才緩慢地分布到周邊室。一般認(rèn)為，中央室包括血液、細(xì)胞外液以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等；周邊室則包括血流灌注比較貧乏的組織，如肌肉、皮膚、脂肪等。大多數(shù)藥物屬二室模型藥物。,定義：是指藥物從某制劑吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量和速度。即血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)。意義：是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。分類：可區(qū)分為絕對(duì)生物利用度（“abs

18、olute” bioavailability）與相對(duì)生物利用度（“relative” bioavailability）。,生物利用度 （bioavailability，F(xiàn)）,絕對(duì)生物利用度,定義：靜脈注射藥物的生物利用度是100%，如果把靜脈注射與血管外途徑給藥時(shí)的AUC值進(jìn)行比較所得，以評(píng)價(jià)同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度。 公式：F = AUC（血管外給藥）/AUC （血管內(nèi)給藥） ×

19、;100％,相對(duì)生物利用度,定義：在同一給藥途徑下對(duì)不同制劑進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號(hào)藥品間的吸收情況是否相近或等同。公式： F= AUC（受試制劑）/AUC （標(biāo)準(zhǔn)制劑） ×100％,表觀分布容積 （apparent volume of distribution, Vd）,定義：指體內(nèi)藥物總量待平衡后，按測(cè)得的血漿藥物濃度計(jì)算所需的體液總?cè)莘e。Vd可用L/kg體

20、重表示。公式：Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度意義：Vd是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短； Vd越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長(zhǎng)。,Vd≈5L 表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L 表示藥物分布于全身體液Vd>40L 表示藥物分布于組織器官Vd >100L 表示藥物集中分

21、布至某個(gè)組 織器官或大范圍組織內(nèi),藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算及意義,半衰期( half-life,　t1/2）通常是指血漿消除半衰期，它是指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間，是表述藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)。,多次給藥,穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration, Css），也稱坪水平（plateau level）,式中RE為消除速度，RA為給藥速度，Dm為維持劑量，τ為給藥間隔

22、時(shí)間。從上式可見(jiàn)，Css與給藥的維持量成正比，與給藥間隔時(shí)間成反比。達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間，僅決定于藥物的t1/2，與劑量、給藥間隔時(shí)間以及給藥途徑無(wú)關(guān)。如果實(shí)際測(cè)得的Css過(guò)高或過(guò)低，可以按已測(cè)得的Css與希望達(dá)到的Css比值進(jìn)行給藥速度（RA）的調(diào)整，即： Css(已測(cè)得的)/Css(希望的) ＝ RA（已用的）/RA（將調(diào)整的）,在病情危重希望在第一次給藥后即刻達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)，可用給予負(fù)荷劑量（loading dose,DL）的方法，

23、其計(jì)算式為：DL＝Css·Vd＝ RA/ke ＝ RA/(0.693/t1/2)  ＝1.44·t1/2·RA （RA為給藥速度）,DL＝ Dm/(1－e－0.693) ＝ Dm/0.5 ＝2Dm,每隔一個(gè)t1/2給一次藥時(shí)，采用首劑加倍劑量的負(fù)荷量，可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。,是包括零級(jí)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)在內(nèi)的混合型消除過(guò)程。該消除過(guò)程在高濃度時(shí)為零級(jí)過(guò)程，而在低濃度時(shí)為一級(jí)過(guò)程。,米氏消除