藥理學(xué)鎮(zhèn)痛藥

1、鎮(zhèn)痛藥 Analgesics,第一節(jié)：概述： 疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。 它既是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀. 劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。 控制疼痛是臨床藥物治療的主要目的之一。,軀體痛（Somatic pain

2、):快痛、慢痛,對機械性、化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛（Visceral pain)：對牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛 (Neuropathic pain)：多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無效。,軀體疼痛分兩類：快痛（劇痛）：（Fast pain, acute pain, sharp pain) 尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，撤除刺激立即消失。 由Aδ-類纖維傳導(dǎo)。,慢痛（鈍痛）

3、(chronic pain, slow pain, blunt pain)定位不明確的燒灼痛，發(fā)生較慢，持續(xù)時間較長。疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有情緒、心血管和呼吸等方面的變化。劇痛常引起失眠或其它生理機能的紊亂，甚至引起休克。由無髓鞘的C-類纖維傳導(dǎo)。,疼痛的感覺傳入,與疼痛產(chǎn)生有關(guān)的物質(zhì)：,絕大多數(shù)情況下，傷害性神經(jīng)末稍的有效刺激即為化學(xué)物質(zhì)，包括: 神經(jīng)遞質(zhì)類（5-HT、組胺、ACh）、 激肽類（緩激肽

4、、賴氨酰緩激肽）、 代謝產(chǎn)物（ATP、ADP、H+、K+）、 前列腺素類（PGE2）、 辣椒素（Capsaicin）。,與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)： 許多物質(zhì)參與了痛覺信號的傳遞和調(diào)控過程，包括：神經(jīng)肽類: P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu）、GABA、5－HT、 NA、腺嘌呤.阿片肽類（opioid peptides）亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦

5、啡肽、β－內(nèi)啡肽、強啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。,鎮(zhèn)痛藥（Analgesics)是一類在不影響意識和其它感覺的情況下，能選擇性地緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）。鎮(zhèn)痛藥按其作用機制、緩解疼痛的強度和臨床用途可以分為兩大類。,其一是主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時，意識清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，這類鎮(zhèn)痛藥稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥, 屬本章敘述范圍。 其二是作用部位不在中樞，緩解疼

6、痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等） ，同時具有解熱、抗炎作用—解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，屬第十九章內(nèi)容。,,傷害性感覺的調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)痛藥作用部位,鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史最早使用的鎮(zhèn)痛藥來自罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片(opium) 1806年，德國藥師Sertüner提純出嗎啡（Morphine)1832年，Robiquet發(fā)現(xiàn)甲基嗎啡（可待因）1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成。第二次世界大戰(zhàn)前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具

7、有嗎啡樣作用的藥物，具有強大的鎮(zhèn)痛作用，可用于各種原因引起的急、慢性疼痛。,鎮(zhèn)痛藥的使用原則： 因為疼痛的性質(zhì)和部位是很多疾病的重要表現(xiàn)和診斷依據(jù)，在診斷未明時，不宜輕易使用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，貽誤診斷和治療,藥物依賴性和藥物濫用Drug dependence and drug abuse,精神活性藥物(psychoactive drugs)麻醉藥品（narcotic drugs) 阿片類、可卡因、大麻

8、等2. 精神藥物（psychotropic substance） 鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥類、BDZ類；中樞興奮藥苯丙胺類；致幻劑麥角二乙胺3. 其它類： 煙草、酒精、揮發(fā)性有機溶劑,藥物依賴性（Drug dependence)： 藥物與機體的相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。,身

9、體依賴性（Physical dependence)： 長期使用依賴性藥物將使機體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。,成癮性：（Addiction)。藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在的強迫感，為了享受用藥后的的“欣快”感和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用藥（毒）品，此即成癮性．,麻醉藥品的管理和使用：國際三

10、大公約：《1961年麻醉品單一公約》《1971年精神藥物公約》《1988年聯(lián)合國禁止非法販運麻醉藥品和精神藥物公約》國內(nèi)三大法規(guī)：《中華人民共和國藥品管理法（2003）》《麻醉藥品管理辦法（1987）》《精神藥品管理辦法（1988）》,嗎啡（Morphine)【構(gòu)效關(guān)系】:,,第二節(jié) 嗎啡類阿片受體激動劑,【體內(nèi)過程】,1. 吸收：胃腸、鼻、肺等部位。胃腸給藥，首過消除大，生物利用度低。皮下、肌內(nèi)注射吸收好。1/

11、3與血漿蛋白結(jié)合。2. 分布：腎、肺、肝脾和肌肉等部位?？赏高^胎盤，到達胎兒體內(nèi)。小量進入血腦屏障。3 . 代謝：肝臟。主要與葡萄糖醛酸結(jié)合。4. 排泄：大部分腎排泄，少量乳汁和膽汁。(孕婦、哺乳期婦女禁用）,,【藥理作用】1. CNS系統(tǒng)⑴ 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜： 嗎啡選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室 及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用。 嗎啡也能激動邊緣系統(tǒng)和藍斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮

12、、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)， 并可伴有欣快感。 對多種疼痛有效（對鈍痛的作用>銳痛）。,⑵ 鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。⑶ 抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強。急性中毒時呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止，這是嗎啡急性中毒致死的主要原因。,⑷縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時瞳孔縮小，針

13、尖樣為其中毒特征。(5)其它: 興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。 抑制丘腦下部釋放: 促性腺釋放激素 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子,二、平滑肌⑴ 興奮胃腸平滑肌，提高肌張力,減緩?fù)七M性蠕動,引起便秘，用于止瀉。⑵ 收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致上腹部不適甚至引起膽絞痛。提示：膽絞痛時合用阿托品。(3)大劑量時收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提

14、高膀胱括約肌的張力，導(dǎo)致排尿困難，尿潴留。(5)降低子宮張力，對抗催產(chǎn)素對子宮的收縮作用，延長產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。,三、 心血管系統(tǒng)⑴ 擴張阻力血管及容量血管，有時引起體位性低血壓。這與嗎啡抑制延腦血管運動中樞、促組胺釋放和擴張外周血管等作用有關(guān)。(2)間接擴張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使腦血管擴張的結(jié)果。顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用。四、其它： 抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。,【作用機制】

15、1. 研究簡史: 1962年，我國學(xué)者鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量 （10?g）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第 三腦室周圍及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。 1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實體 內(nèi)阿片受體的存在。 同年用放射性標(biāo)記方法證實：大鼠腦內(nèi)有 可飽和的、立體特異性阿片類藥物結(jié)合部位。 證實有特異性拮抗劑納洛酮。,1975年陸續(xù)在人和動物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)—腦啡肽（enkephal

16、in）等，他們具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷，這些內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為嗎啡的受體學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)。,2.有關(guān)研究現(xiàn)狀: 阿片肽: 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì), 統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽.甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin）β-內(nèi)啡肽

17、(β-endorphin)強啡肽A、B（Dynorphin A、B）內(nèi)嗎啡肽 I、II（Endomorphin I、II)阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致，CNS和外周如自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺、消化道等均有分布,(2)阿片受體阿片受體分布廣泛，且不均勻。在腦內(nèi)： ①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較 高---這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。 ②邊緣系統(tǒng)及藍斑核密度最高---與情緒、精 神活動有關(guān)。 ③

18、中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。 ④延腦的孤束核與咳嗽反射有關(guān)。 ⑤腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。 ⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。,現(xiàn)有資料表明:腦內(nèi)主要存在3類阿片受體:即μ、κ、δ。此外σ、ε雖有報道，但尚未得到公認。其中： μ受體分μ1、μ2，372AA，基因：MOR δ受體分δ1、δ2，380AA，基因：DOR κ受體分κ1、κ2、κ3，400AA，基因：KOR 阿片受體-阿片肽組成機體的抗痛系統(tǒng)。嗎啡是完全的

19、μ受體激動藥。,（3）孤兒阿片受體近年克隆出孤兒阿片受體（N/OFQ受體，Nociceptin／Orphanin Receptor）N/OFQ受體特異性配體為： 孤啡肽（Orphanin，OFQ或FQ）。孤兒阿片受體－孤啡肽廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，與其他阿片受體的分布相似。參與痛覺感受和調(diào)控： 腦內(nèi)孤兒阿片受體－孤啡肽具有明顯的 抗阿片作用； 脊髓水平對嗎啡鎮(zhèn)痛沒有影響。,3.鎮(zhèn)痛機制：（1）

20、痛感覺向中樞傳導(dǎo)過程中，痛覺刺激感覺神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP，作用于相應(yīng)受體而完成痛覺沖動向中樞的傳遞引起疼痛。,（２）腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過G－蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放和使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。,（３）嗎啡類外源性阿片類藥物通過作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，模擬內(nèi)源性阿片肽而

21、發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用?！　∽饔糜谶吘壪到y(tǒng)和藍斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。,【臨床應(yīng)用】1 . 鎮(zhèn)痛: 用于各種原因的疼痛; 因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效 急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后 傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。 對心機梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常 者）也有效。特點：作用強、中樞性鎮(zhèn) 痛作用。,2.心源性哮喘輔助治療: 心源性哮喘系急性

22、左心衰竭引起的肺水腫，需綜合治療，除強心、利尿、給氧外，靜注嗎啡可產(chǎn)生良好效果。原因: ①嗎啡擴張血管，減少回心血量，減輕 心臟負擔(dān)。 ②鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。 ③抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳 的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉 阿片酊- 單純性腹瀉。,【不良反應(yīng)】1. 治療量: 產(chǎn)生惡心、嘔吐、便秘等。2. 用量過大，急性中毒: 表現(xiàn)昏迷、

23、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、給納洛酮-阿片受體拮抗藥。,3. 耐受性及成癮性?？赡褪苷Ａ?5倍不引起中毒。一旦成癮，停藥出現(xiàn)戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。,耐受性和成癮性機制：阿片類藥物耐受性和依賴性的產(chǎn)生機制尚未明了，可能與神經(jīng)組織對嗎啡產(chǎn)生的　適應(yīng)（adaptation）有關(guān)。其細胞水平的發(fā)生機制可能與　阿片受體去敏感（

24、desensitization）、　受體內(nèi)陷（internalization）、　受體下調(diào)（downregulation）、　腺苷酸環(huán)化酶激活有關(guān)。,可待因（Codeine),作用與嗎啡相似，但強度較弱。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／10左右。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳。,哌替啶（pethidine)（度冷丁(dolantin)、麥啶(meperidine)）藥理作用：1. 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。（鎮(zhèn)痛強度為

25、嗎啡的1／7－1／10）2. 沒有便秘，也無止瀉作用。 對妊娠末期子宮不對抗催產(chǎn)素的作用。不延長產(chǎn)程。4. 可引起體位性低血壓，腦內(nèi)壓升高。,臨床應(yīng)用：①鎮(zhèn)痛。替代嗎啡用于各種　　　劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥）　　　絞痛（與解痙藥合用）　　　分娩痛（產(chǎn)前２～４ｈ不用）②心源性哮喘和肺水腫。③麻醉前給藥。鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉④人工冬眠。（與氯丙嗪、異丙嗪合用）,美沙酮（methadone）：與嗎啡比較，美沙酮鎮(zhèn)痛作用強度相

26、當(dāng)，持續(xù)時間較長，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕?？诜郎惩笤僮⑸鋯岱炔荒芤鹪械男揽旄校嗖怀霈F(xiàn)戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱， 適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛。此外，還可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。,芬太尼（fentanyl ），強效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡的80－100倍），用于各種劇痛。用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。 阿法羅定（安那度），短效鎮(zhèn)痛藥，用于小手術(shù)

27、。二氫埃托啡（dihydroetorphine） 為我國生產(chǎn)的強鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的500～1000倍。本品激動?受體，對?、?受體作用弱。臨床用于哌替啶、嗎啡等無效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛，,第三節(jié) 阿片受體部分激動劑共同特點：1）大多數(shù)具有部分激動劑特點 partial antagonist2）有些藥物對某些受體亞型是激動劑而對另外一些亞型這是拮抗劑。 Mixed agonist/anta

28、gonist3)　本類藥物以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但有擬精神副作用。,噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新)①鎮(zhèn)痛作用：部分激動劑（激動κ受體和阻斷μ受體）。強度為嗎啡的1／3。②沒有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”范圍。③對心血管作用不同于嗎啡，大劑量心率加快，血壓升高。增加心臟作功量。(與提高血漿濃度中NA水平有關(guān)。)④劑量增大能引起煩躁、幻覺、惡夢、血壓升高、心率增快、思維障礙和發(fā)

29、音困難等 　用于各種慢性疼痛。,布托啡諾：（Butorphanol）κ：激動；μ：弱阻斷鎮(zhèn)痛效力、呼吸抑制： 嗎啡的3.5~7倍增加血管阻力，增加心臟作功對急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛：術(shù)后、外傷、癌癥、內(nèi)臟絞痛,第四節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵：（Tramadol): μ受體弱激動劑，NA、5-HT再攝取抑制劑 鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛， 鎮(zhèn)咳為可待因的一半， 呼吸

30、抑制較弱 無明顯心血管、胃腸道作用 適用于中、重度疼痛,羅通定（Rotundine)：為延胡索乙素的左旋體。有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞肌松作用。可能通過促進腦啡肽和內(nèi)啡肽的合成和釋放有關(guān)。對慢性持續(xù)性鈍痛效果較好對創(chuàng)傷性和癌性疼痛效果較差用于胃腸系統(tǒng)鈍痛、一般性頭痛、腦震蕩后頭痛。,第五節(jié) 阿片受體阻斷藥,納洛酮（Naloxone）對各型阿片受體都有競爭性阻斷作用：μ>κ>δ 臨床應(yīng)用：治療阿片類