抗癲癇藥物的安全性

1、1,抗癲癇藥物的安全性,2,癲癇治療的必要性,癲癇的動物模型發(fā)現(xiàn)，不論持續(xù)或短暫癲癇發(fā)作，均會引起腦部神經(jīng)元喪失，其嚴(yán)重程度與發(fā)作程度有關(guān)，頻繁發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)多產(chǎn)生壞死性神經(jīng)元喪失，不太嚴(yán)重或不頻繁發(fā)作則引起凋亡性神經(jīng)元喪失。此外：發(fā)作時意外傷害，甚至死亡及癲癇病人突然意外性死亡均為癲癇治療必要性提供了依據(jù),3,癲癇治療的目的,1、  癲癇發(fā)作完全控制2、  不良反應(yīng)減至最少3、  滿意的生活質(zhì)量

2、,4,癲癇治療方法,1、  藥物治療2 、非藥物治療,5,藥物治療,正規(guī)而合理的一線藥物治療60～80%癲癇發(fā)作能獲得控制20%為難治性癲癇，選用新抗癲癇藥治療,6,非藥物治療,手術(shù)迷走神經(jīng)刺激小腦電刺激微電極定位手術(shù)立體定向放射治療（X刀、γ刀）酮食療法,7,選藥原則,發(fā)作形式綜合征類型藥物作用機(jī)理使用方法是否易用副作用以往治療情況病人情況有無并發(fā)癥，藥物價格,8,理想的抗癲癇藥,療效：新的作用

3、機(jī)理，抗發(fā)作譜廣，可與其他抗癲癇藥合用，可長期使用。不良反應(yīng)：治療指數(shù)增加，無嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)，無致畸性。藥物學(xué)：多種劑型，多種給藥途徑。藥代動力學(xué)：口服吸收迅速，生物利用度高，個體間易變性低，體內(nèi)不會代謝故無活性代謝產(chǎn)物，不與血漿蛋白結(jié)合，無肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用，減少和其他藥物有相互作用，線性藥代動力學(xué)，從腎排泄，半衰期長到足以日一次或日兩次應(yīng)用。,9,目前我國一線抗癲癇藥,苯巴比妥、撲米酮、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸及苯二氮

4、卓類、乙琥胺,10,新抗癲癇藥,自丙戊酸用于臨床20年后開發(fā)，美國FDA批準(zhǔn)使用,非氨酯 Felbamate 1993年 拉莫三嗪 Lamotrigine 1993年加巴噴丁 Gabapentin 1994年 托吡酯 Topiramate 1996年噻加賓 Tiagabine 199

5、7年氨己烯酸 Vigabatrin 1999年左乙拉西坦 Levetiracetan 1999年奧卡西平 Oxcarbazepine 1999年唑尼沙胺 Zonisamide 2000年,11,AEDs不良反應(yīng),易發(fā)生,12,影響藥物不良反應(yīng)因素,AEDS可加重癲癇發(fā)作年齡和性別因素遺傳易患性患者先前狀況治療初始階段調(diào)量、聯(lián)合抗癲癇治療、與其他藥合用,13,A

6、EDS可加重癲癇發(fā)作,原因: (1)AEDs中毒或AEDs腦病 (2)AEDs的矛盾反應(yīng) (3)用藥不當(dāng),14,AEDS可加重癲癇發(fā)作,AEDS增加的癲癇發(fā)作類型CBZ、PHT、VGB、GBP失神發(fā)作CBZ、VGB、GBP、LTG肌陣攣CBZ、PHT、VGB 復(fù)雜部分性發(fā)作CBZ 強(qiáng)直-失張力發(fā)作,15,致發(fā)作頻率增加的AEDs對癲癇綜合征的影響,藥物

7、 綜合征 結(jié)果卡馬西平 良性外側(cè)裂癲癇 ESES*樣EEG，跌倒發(fā)作 兒童期失神性癲癇 失神性發(fā)作頻率增加 青少年肌陣攣性癲癇 肌陣攣性發(fā)作增加 進(jìn)行性肌陣攣性癲癇 肌陣攣性發(fā)作增加苯妥英鈉 兒童期失神性癲

8、 無效或失神性發(fā)作增加 其他全身性癲癇發(fā)作 無效或加重 進(jìn)行性肌陣攣性癲癇發(fā)作 肌陣攣性發(fā)作增加,16,致發(fā)作頻率增加的AEDs對癲癇綜合征的影響,藥物 綜合征 結(jié)果苯巴比妥（大劑量） 兒童期失神性癲癇發(fā)作 失神性發(fā)作頻率增加乙琥胺

9、特發(fā)性全身性癲癇 誘發(fā)GTCS氨己烯酸 兒童期失神性癲癇 失神性發(fā)作增加 肌陣攣性癲癇發(fā)作 肌陣攣性發(fā)作頻率增加加巴噴丁 失神（任何類型） 失神性癲癇發(fā)作頻率增加拉莫三嗪 嚴(yán)重肌陣攣性癲癇發(fā)作 全面加重安定類 Lennox-Gastaut 強(qiáng)直性發(fā)

10、作增加,17,AEDs易引起癲癇發(fā)作頻率增加的因素,（1）青少年，尤其是兒童；（2）有精神衰退者；（3）多藥治療；（4）用藥前癲癇發(fā)作頻率高；（5）EEG有明顯癲癇樣活動；（6）不適當(dāng)用藥。 此外，文獻(xiàn)報道，肌陣攣性發(fā)作用AEDs后，癲癇發(fā)作增加的可能性大于其他類型的癲癇發(fā)作。,18,建議:,（1）正確診斷（2）卡馬西平不能用于失神性癲癇發(fā)作、嬰兒或青少年肌陣攣性癲癇。（3）卡馬西平用于治療混合型發(fā)作，尤其是GTC

11、S、失張力發(fā)作、肌陣攣及失神性發(fā)作及（或）廣泛性雙側(cè)同步棘慢復(fù)合波發(fā)放者，必須謹(jǐn)慎（4）氨己烯酸和苯妥英鈉用于治療失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作及（或）廣泛性同步棘慢復(fù)合波發(fā)放者亦應(yīng)謹(jǐn)慎（5）在兒童癲癇綜合征明確診斷以前，最好用丙戊酸鈉單藥治療（無肝中毒危險者）（6）密切觀察新的AEDs的矛盾反應(yīng)（7）減量或停用不必要的多藥治療（8）當(dāng)AED治療中出現(xiàn)未預(yù)料到的發(fā)作加重或出現(xiàn)新的發(fā)作類型時，應(yīng)考慮到矛盾反應(yīng)的可能。,19,年齡和性別

12、因素,年齡是發(fā)生不良反應(yīng)的重要因素之一老年人服用苯妥英鈉在低藥物濃度時就會出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)，老年人藥物代謝動力學(xué)的變化和血清載體蛋白水平的降低， 肝臟容積、血流速度和新陳代謝隨著年齡的增加而降低。VGB能夠減少嬰兒痙攣的肌陣攣發(fā)作，然而卻可能加重成人患者中其他類型癲癇綜合征的肌陣攣發(fā)作。AEDS的嚴(yán)重血液系統(tǒng)并發(fā)癥是少見的，但在老年患者中卻相當(dāng)普遍兒童<2歲的兒童服用VPA類藥物發(fā)生肝損害的幾率遠(yuǎn)大于成年人。女

13、性接受VPA治療后，月經(jīng)紊亂發(fā)生率約45%（正常女性16%），多囊卵巢發(fā)生率約43%（卡馬西平22%，正常女性18%）；托吡酯（TPM）治療后在女性體重的減輕比男性更明顯。,20,遺傳易患性,指在癲癇患者之間的基因差異，這種差異導(dǎo)致患者易發(fā)生某種AEDs的不良反應(yīng)。抑制肝臟代謝的AEDS會造成卟啉病患者癥狀的惡化。細(xì)胞色素P450酶激活，可能引起多種病理作用，包括細(xì)胞壞死、高敏狀態(tài)、致畸及致癌。AEDS超敏反應(yīng)假說是指AEDS代謝的

14、中間產(chǎn)物和細(xì)胞大分子相互作用，形成半抗原。這個過程中半抗原是有致免疫性的，而原來的AEDS卻沒有,21,先前狀況,患有肝臟疾患者合成的蛋白，很容易與一些蛋白結(jié)合率高的藥物，如PHT、VPA作用，產(chǎn)生不良反應(yīng)。主要在肝臟解毒的AEDS如苯巴比妥（PB）、PHT、CBZ等可引起有肝臟疾患者中毒，不應(yīng)作為首選治療藥物，有腎臟疾患者使用經(jīng)腎臟代謝的藥物，如GBP、TPM等，一事實上要慎重或減少使用劑量。以前有藥疹的患者很容易再產(chǎn)生AEDS

15、皮疹。自身誘導(dǎo)性的AEDS中，如PHT、PB及CBZ，藥物變態(tài)反應(yīng)性交叉反應(yīng)的發(fā)生率大約為70%～80%。,22,不良反應(yīng)多發(fā)生在治療初始階段,其耐受性和適應(yīng)性個體差異很大，造成這種差異的原因很多。一些非常重的特異性反應(yīng)也常發(fā)生在AEDS治療的開始階段，如超敏反應(yīng)和肝臟的不良反應(yīng)，大多發(fā)生在治療開始2～8周以內(nèi),23,快速調(diào)整劑量、高劑量、AEDS聯(lián)合或合用其他藥物均增加不良反應(yīng),當(dāng)快速調(diào)量或應(yīng)用高劑量時，劑量相關(guān)性不良反應(yīng)增加。V

16、PA治療時發(fā)生血小板減少；一些能干擾線粒體代謝的藥物（如阿司匹林、四環(huán)素等）則可加強(qiáng)VPA對肝臟的毒性，當(dāng)VPA合用FBM時，可增加VPA的肝毒性和再障的發(fā)生率；當(dāng)VPA與LTG合用及LTG快速增加劑量時發(fā)生皮疹的危險性明顯增加。,24,不良反應(yīng),,藥物本身固有的不良反應(yīng)——不易避免藥物應(yīng)用不當(dāng)?shù)牟涣挤磻?yīng)——可以避免 藥物選擇不當(dāng)—加重發(fā)作或誘發(fā)發(fā)作 藥物劑量不當(dāng)—過量或中毒 藥物應(yīng)用不當(dāng)—快速調(diào)整劑量

17、、大劑量、多藥治療、頻繁的換藥 突然減藥或停藥 既往史或先前狀況了解不夠,25,抗癲癇藥物不良反應(yīng)分類,A類 劑量相關(guān)B類 特異性反應(yīng)C類 遠(yuǎn)期反應(yīng)D類 致畸性,26,A類不良反應(yīng),可預(yù)測的、和劑量相關(guān)常見的有頭昏、嗜睡、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、胃腸道癥狀、復(fù)視、精神癥狀,27,傳統(tǒng)AEDs常見的不良反應(yīng),苯巴比妥：認(rèn)知障礙、行為障礙、依賴性、中毒性肝炎苯妥英：多毛、齒齦增生、面容改變、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、周圍神經(jīng)

18、病、超敏反應(yīng)卡馬西平：皮疹、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞下降丙戊酸：肝損害、體重增加、多囊卵巢、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、內(nèi)分泌改變、震顫、血小板減少、高血氨癥、胰腺炎、苯二氮卓類：鎮(zhèn)靜、多涎乙琥胺：呃逆、胃腸道不適、視力改變,28,新AEDs常見不良反應(yīng)：,拉莫三嗪：皮疹、粒細(xì)胞減少、中毒性肝炎加巴噴?。汗矟?jì)失調(diào)、多毛、皮疹、粒細(xì)胞下降、多動或攻擊性行為（兒童）體重增加氨己烯酸：共濟(jì)失調(diào)、視野缺損、行為和精神障礙、易激惹性、失眠、多動托吡酯

19、：頭昏、感覺異常、食欲減退、找詞困難、少汗、體重減輕、腎結(jié)石奧卡西平：低鈉血癥非氨酯：厭食、體重減輕、失眠、發(fā)育不全性貧血、肝臟衰竭唑尼沙胺：腎結(jié)石,29,B類不良反應(yīng),不可預(yù)測的、特異性的：和劑量無關(guān)，可以重復(fù)發(fā)生，通常在用藥后的前3～6個月出現(xiàn)，可能危及生命,30,AEDs特異性不良反應(yīng),反應(yīng) CBZVPALTGTPM粒細(xì)胞缺乏 ++Stevens-Johnson++/ 表皮壞死松解癥

20、再生障礙性貧血+肝壞死 ++皮炎/皮疹 ++++自身免疫反應(yīng) ++胰腺炎 ++,31,C類不良反應(yīng)-遠(yuǎn)期,抗癲癇藥遠(yuǎn)期不良反應(yīng)反應(yīng)PHTCBZVPATPM體重增加 +體重減輕 + +？身高發(fā)育減緩 +血小板病 + +多囊卵巢+面容損害+++腎結(jié)石 +

21、0;D類 致畸性：,32,D類不良反應(yīng)-致畸性,所有的抗癲癇藥都存在致畸的可能性，有些藥物已肯定，有些目前還不清楚,33,抗癲癇藥間的相互作用,強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥的合理性，選擇條件：（1）不同機(jī)制的抗癲癇藥物合用才能從不 同機(jī)制控制發(fā)作，提高療效；（2）兩藥合用增加藥代動力學(xué)優(yōu)勢；（3）互相抵消不良反應(yīng)；（4）在藥效學(xué)方面有相加作用。,34,抗癲

22、癇藥間的相互作用,首用藥 第二種藥 相互作用的結(jié)果 臨床處理措施拉莫三嗪 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉抑制拉莫三嗪的代謝 拉莫三嗪的起始劑量較低， 延長半衰期，增加血藥濃度 避免拉莫三嗪導(dǎo)

23、致的皮診丙戊酸鈉 苯巴比妥 丙戊酸鈉抑制苯巴比妥的代謝 減少苯巴比妥劑量，避免 延長半衰期，增加血藥濃度 鎮(zhèn)靜及瞌睡等毒性作用 降低兩藥劑量，減少毒性 苯妥英鈉 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉對苯妥英鈉的血漿

24、蛋最好監(jiān)測游離的苯妥英鈉濃度 白置換及酶抑制作用 苯妥英鈉 血漿總濃度降低游離部分不變卡馬西平 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉抑制卡馬西平環(huán)氧化減少丙戊酸鈉劑量， 物的代謝 環(huán)氧化物增多會出現(xiàn)嘔吐和疲乏

25、 尤其在兒童,35,抗癲癇藥間的相互作用,卡馬西平苯巴比妥苯巴比妥促進(jìn)卡馬西平的代謝增加卡馬西平的劑量卡馬西平拉莫三嗪藥效間相互作用可發(fā)生神經(jīng)如果發(fā)生毒性癥狀必須減少毒性癥狀 卡馬西平的劑量苯妥英鈉托吡酯托吡酯降低苯妥英鈉的清除率出現(xiàn)毒性反應(yīng)減少苯妥英鈉苯妥

26、英鈉奧卡西平奧卡西平降低苯妥英鈉清除率出現(xiàn)毒性反應(yīng)減少苯妥英鈉乙琥胺 丙戊酸鈉丙戊酸鈉抑制乙琥胺代謝減少兩藥劑量 藥效相加，兒童難治性失神發(fā)作能有效控制苯巴比妥苯妥英鈉雙向代謝抑制，血藥濃度難以監(jiān)測兩藥的血藥濃度，調(diào)節(jié)預(yù)測 相應(yīng)劑量,36,抗癲癇藥對妊娠及胎兒的影響,抗癲癇藥濃度對胎兒的影響：胎

27、兒臍帶動脈或靜脈血卡馬西平、苯巴比妥或安定濃度和母體的幾乎相同，安定在胎兒及新生兒消除很慢 ，如母親用大劑量安定則新生兒有中毒的危險。 有報告服苯巴比妥、苯妥英鈉及撲米酮母親5%～8%新生兒可表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、肌張力減低或吸吮及喂食困難，還可見到呼吸抑制，一般2～8天消失。,37,抗癲癇藥對妊娠及胎兒的影響,新生兒凝血缺陷：苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮均可致胎兒VitK下降，引起新生兒出血傾向，可注射VitK 預(yù)防。新生兒斷藥綜合征：母親

28、服巴比妥類、苯妥英、苯二氮卓類藥20%-65%新生兒于生后一周出興奮、震顫、嘔吐、反射亢進(jìn)，重者抽搐、昏迷甚至死亡。,38,抗癲癇藥對妊娠及胎兒的影響,致畸作用：癲癇母親所生小孩先天畸形約比無癲癇者高2-3倍，先天性心臟病及唇、腭裂最多，原因可能是癲癇本身及/或AEDS所致。所有AEDS均有可能致畸，妊娠早期影響最大。,39,建議：,1、  女性癲癇病人在受孕前已經(jīng)使用AEDS，且癲癇已經(jīng)控制，2-5年未發(fā)作、腦電圖多次記錄

29、正常、無神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性損害之癲癇灶者，可考慮停藥之后再受孕。2、  在妊娠期間仍需要使用AEDS控制發(fā)作者，應(yīng)根據(jù)發(fā)作類型選用單一藥物低量治療。3、  若孕前發(fā)作次數(shù)極少，可在受孕前試行逐漸停藥或在受孕前至孕前（尤其在受孕后前3個月內(nèi)）使用盡可能低的劑量，并進(jìn)行藥濃度的監(jiān)測。4、  應(yīng)避免多藥聯(lián)合應(yīng)用，尤其是苯巴比妥（PB）、丙戊酸鈉（VPA）與卡馬西平（CBZ）聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)避免。,40,建議：,5、&

30、#160; 有神經(jīng)管缺陷家族史應(yīng)避免使用VPA和CBZ；對使用VPA、GBZ者有可能時應(yīng)作產(chǎn)前診斷，可用超聲、羊水穿刺檢查α-胎甲球蛋白，給患者提供有無神經(jīng)管缺陷的信息。6、  使用VPA者盡量避免高血清濃度，最好每天給藥分3-4次服用或使用控釋片。7、  在受孕后頭三個月應(yīng)每天服用葉酸5mg。8、  在分娩期間驚厥發(fā)作，應(yīng)立即給予苯二氮卓類等抗癇治療，并應(yīng)繼續(xù)使用原AEDS。9、  在妊