SCN1A和GABAA受體亞基基因多態(tài)性與卡馬西平抗癲癇療效及藥物安全性研究.pdf

1、癲癇(epilepsy)是常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)腦部疾患。表現(xiàn)為大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙。而癲癇發(fā)作(epileptic seizure)是指大腦神經(jīng)元異常和過度同步化放電產(chǎn)生的臨床現(xiàn)象。其特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的腦部持久性改變，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)等方面的后果。癲癇的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。一般認(rèn)為，興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞的失調(diào)是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的主要原因。
　　目前，世界上約有5000多萬(wàn)人患有癲癇病

2、，我國(guó)有900萬(wàn)人左右患有此病。癲癇發(fā)病率是指每年每10萬(wàn)人口中有多少新發(fā)現(xiàn)的癲癇病人。世界上每年會(huì)出現(xiàn)150萬(wàn)癲癇新病人，我國(guó)每年也有近30萬(wàn)人患此病。
　　研究表明，癲癇具有遺傳性?；颊呒词咕哂邢嗤呐R床癥狀，藥物的治療結(jié)果可能因人而異。這種治療結(jié)果的不同可能至少部分由遺傳因素引起。經(jīng)譜系、雙生子及腦電圖研究和流行病學(xué)調(diào)查等，充分證明原發(fā)性癲癇有遺傳性。原發(fā)性癲癇的遺傳有的是單基因遺傳，多數(shù)情況下是多基因遺傳，但不一定都有臨床

3、發(fā)作。
　　目前，對(duì)于癲癇的發(fā)作主要采用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)來(lái)控制，藥物治療主要試圖使興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞恢復(fù)平衡。AEDs的治療往往為一個(gè)長(zhǎng)期過程，有的甚至伴隨患者的終生。
　　因此，抗癲癇藥物的連續(xù)服用是關(guān)系療效的極其重要的影響因素。我們稱藥物的連續(xù)服用和連續(xù)服用率分別為“維持治療”(retention)和“維持治療率”(retention rate)。維持治療率定義為“在某

4、一特定的時(shí)間內(nèi)，連續(xù)服用某一藥物的人數(shù)占服藥總?cè)藬?shù)的百分率”。發(fā)作控制不理想及發(fā)作反復(fù)是維持治療率低下的常見原因。另外，AEDs導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如皮膚的過敏等常有文獻(xiàn)報(bào)道。同時(shí)，藥物的中樞不良反應(yīng)，如嗜睡、疲勞、共濟(jì)失調(diào)等均是影響藥物維持治療率的因素。
　　AEDs對(duì)發(fā)作控制被稱為AEDs療效，定義為“考察時(shí)間之前三個(gè)月內(nèi)患者平均發(fā)作頻率比開始治療的三個(gè)月頻率的減少”。根據(jù)以前的文獻(xiàn)報(bào)道，我們運(yùn)用四個(gè)半定量水平來(lái)衡量AEDs療

5、效的水平，即:痊愈(seizure-free，SF)，SF-75％發(fā)作減少，75-50％發(fā)作減少和＜50％發(fā)作減少。
　　卡馬西平(carbamazepine，CBZ)為一廣譜抗癲癇藥，主要作用于電壓門控鈉離子通道Na(v)1.1。臨床上主要用來(lái)治療單純部分發(fā)作、復(fù)雜部分發(fā)作及繼發(fā)性全身發(fā)作。在中國(guó)，CBZ為一線抗癲癇藥物。另處，CBZ的不良反應(yīng)有皮膚的過敏反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，以及血細(xì)胞數(shù)、血脂、轉(zhuǎn)氨酶等的紊亂。這些都與C

6、BZ的維持劑量和藥物血漿（清）水平有關(guān)。
　　到目前為止，關(guān)于SCN1A基因多態(tài)性與CBZ維持劑量和血藥濃度的相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道不少。但關(guān)于CBZ對(duì)患者的維持治療率鮮有報(bào)道。事實(shí)上，這種相關(guān)性在已有的文獻(xiàn)報(bào)道中結(jié)果也不一致，有時(shí)結(jié)果相互沖突。在我國(guó)，卡馬西平作為最常用的一線抗癲癇藥物，能降低SCN1A通道對(duì)Na+和Ca2+的通透性。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，卡馬西平也可增強(qiáng)由a1、β2和γ2亞基組成的GABAA受體的突觸傳遞功能。GABAA受體

7、的a1、β2和γ2三個(gè)亞基的分別由GABRA1、GABRB2和GABRG2基因編碼。
　　電壓門控鈉離子通道Nav1.1為一異源性復(fù)合體，由一個(gè)大的中空糖基化a亞基和2個(gè)小的附屬β亞基組成，行使動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播，主要分布于神經(jīng)和肌肉，a亞基由SCN1A基因編碼。功能研究表明，鈉離子通道跨膜a亞基在腦部的表達(dá)異常豐富。文獻(xiàn)報(bào)道，SCN1A基因突變可導(dǎo)致不同類型的癲癇發(fā)作。
　　在哺乳動(dòng)物大腦中，GABAA受體為一離子型受體

8、，偶聯(lián)氯離子通道，被激活后可使Cl-內(nèi)流并導(dǎo)致細(xì)胞超極化。GABAA受體的內(nèi)源性配體為主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA。雖然GABA對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放產(chǎn)生了抑制作用，但GABA本身并不是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。因?yàn)樗碳ABA受體，它是一種刺激神經(jīng)遞質(zhì)。被激活后，GABAA受體選擇性地讓Cl-通過，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化。通過減少動(dòng)作電位的產(chǎn)生，從而促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的抑制性影響。
　　本課題以中國(guó)漢族癲癇患者為研究對(duì)象，探討SCN1A和GABAA受

9、體三個(gè)亞基GABRA1、GABRB2和GABRG2基因多態(tài)性在該人群中的分布頻率及其與癲癇易感性的關(guān)系，SCN1A和GABAA受體三個(gè)亞基基因多態(tài)性與CBZ對(duì)癲癇患者的維持治療率、血藥濃度水平及控制癲癇發(fā)作水平的相關(guān)性。本研究的基因多態(tài)性所涉及的目標(biāo)SNP包括標(biāo)簽SNP(tag SNPs)和潛在功能性SNP(potential functionalimportance SNP)。潛在功能性SNP指那些已有文獻(xiàn)報(bào)道的在啟動(dòng)子區(qū)、外顯子區(qū)或

10、3'-非編碼區(qū)等區(qū)域并可能影響基因功能的突變。這些SNP也作為研究對(duì)象納入目標(biāo)SNP。
　　本課題主要的研究結(jié)果如下:
　　1.所有目標(biāo)SNP位點(diǎn)的多態(tài)性與部分發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身發(fā)作等癲癇的易感性不相關(guān)。
　　2.SCN1A基因rs3812718 G/A位點(diǎn)和GABRA1基因rs2290732G/A位點(diǎn)多態(tài)性與卡馬西平維持治療率相關(guān)。
　　3.SCN1A基因rs3812718 G/A位點(diǎn)多態(tài)性與卡馬