ABCB1,ABCC2,CYP3A5和UGT2B7基因多態(tài)性對抗癲癇藥物療效的影響.pdf

1、背景:藥物作用后產(chǎn)生的差異有一些是由遺傳因素導致的。遺傳藥理學(Pharmacogenetics)就是研究遺傳因素對藥物反應影響的學科，它不但研究遺傳變異引起的藥物反應異常，而且研究引起藥物反應個體和群體差異的變異基因。研究個體遺傳差異與藥物效應之間相互關系的學科稱之為藥物基因組學(Pharmacogenomics)，它以基因多態(tài)性(Gene polymorphism)為其研究的分子機制，對整個基因組范圍內(nèi)所有編碼與體內(nèi)轉運、藥物代謝、

2、靶點等效應有關蛋白質(zhì)的基因進行研究。遺傳藥理學研究發(fā)現(xiàn)，受體、藥物代謝酶和轉運體活性的改變是導致臨床上藥物治療中出現(xiàn)藥物反應個體差異常見和重要原因之一，藥物代謝酶、轉運體和受體基因的遺傳多態(tài)性是藥物作用個體差異的重要決定因素。
　　 抗癲癇藥物通過吸收，分布，代謝，排泄的過程，產(chǎn)生藥理作用，不同的個體有時產(chǎn)生不同程度的藥物作用，其中，基因多態(tài)性起著至關重要的作用。
　　 ATP結合盒(ATP-binding casset

3、te，ABC)轉運體是大多數(shù)藥物和代謝產(chǎn)物的轉運體。在人體生理，病理和藥理過程中發(fā)揮重要作用。因此這一轉運體家族與藥物反應和治療效果有者十分密切的關系。一些ABC轉運體蛋白如ABCB1，ABCC2等，在內(nèi)皮細胞，星狀膠質(zhì)細胞，人腦組織神經(jīng)元中表達并介導抗癲癇藥物的轉運，因此，這些轉運體基因的多態(tài)性很有可能與抗癲癇藥物療效相關。
　　 抗癲癇藥物中，卡馬西平是一種經(jīng)典的廣泛運用于癲癇治療的鈉通道阻滯劑，它主要P450酶中CYP3A

4、4/5，CYP2C8代謝為活性產(chǎn)物Carbamazepine10，11-epoxide(CBZ-E)，前者起主要作用，目前還發(fā)現(xiàn)，它的唯一一個Ⅱ相代謝酶UGT家族成員UGT2B7在代謝中也起著重要作用。因此，這些代謝酶的基因多態(tài)性對卡馬西平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度可能有重要影響。
　　 因此我們研究中國癲癇患者中ABCB1，ABCC2基因多態(tài)性與抗癲癇藥物耐藥的相關性，以及中國癲癇患者卡馬西平穩(wěn)態(tài)血藥濃度與CYP3A5, UGT2B7基因

5、多態(tài)性的相關性。
　　 目的:一些研究發(fā)現(xiàn)ATP結合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉運體在癲癇病人抗癲癇藥物耐藥中起著至關重要的作用，尤其是ABCB1和 ABCC2?？R西平是常用抗癲癇藥物，其血藥濃度的監(jiān)測對癲癇藥物的療效和副作用有很大意義。本實驗的目的是考察ABCB1和ABCC2基因多態(tài)性與中國癲癇病人抗癲癇藥物療效的相關性研究并且研究CYP3A5*3與UGT2B7基因多態(tài)性對卡馬西平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影

6、響。本論文旨在探索抗癲癇藥物用藥相關的遺傳藥理學影響因素，最終目的為抗癲癇藥物的臨床規(guī)范合理個體化應用提供新思路，新方法。
　　 方法:收集537份中國癲癇患者外周血標本(217例耐藥患者，320例藥物有效患者)，采用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態(tài)性(Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)的方法對ABCBl rs

7、1045642(3435C＞T) and ABCC2rs717620(-24C＞T), rs3740066(3972C＞T)，和rs2273697(1249G＞A)進行基因型分析。從達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的癲癇患者中根據(jù)納入排除標準篩選出68位符合條件的患者進行臨床實驗。收集患者完整臨床資料，采集5ml外周血抽提DNA，直接測序法和PCR-RFLP法檢測CYP3A5*3和UGT2B7*2，*3基因型。采用unpaired t-test或者Wi

8、lcoxon rank sum test比較不同基因型患者相關資料。
　　 結果:
　　 1.中國癲癇病人中ABCC2基因rs717620-24TT基因型與抗癲癇藥物耐藥顯著相關。ABCC2基因rs717620-24 CT+TT基因型，rs3740066(3972C＞T) CT+TT基因型OR值顯著高于耐藥組。
　　 2.ABCC2基因rs2273697(1249G＞A)和ABCB1基因rs1045642(343

9、5C＞T)多態(tài)性在耐藥癲癇患者和藥物反應患者中未有顯著性差異。
　　 3.癲癇病人耐藥組單倍型TGT頻率(AB CC2-24C＞T/ABCC21249G＞A/ABCC23972C＞T)顯著高于藥物反應組。
　　 4.UGT2B7*2基因型對卡馬西平單藥治療癲癇患者穩(wěn)態(tài)血藥濃度有影響。UGT2B7*1/*2+*2/*2組劑量標化后的穩(wěn)態(tài)血藥濃度比UGT2B7*1/*1基因型低，與UGT2B7野生型癲癇患者相比，突變型患者需