癲癇的藥物治療

1、癲癇的藥物治療,流行病學(xué),全球約3000萬患者中國占20%以上，約650萬全世界每年新發(fā)病例大于200萬，我國則達(dá)45萬。,癲癇治療的必要性,藥物治療,仍是絕大多數(shù)癲癇病人的主要治療手段,發(fā)作期 的治療,單次發(fā)作：平、側(cè)臥；防跌傷、咬傷、窒息；不強(qiáng)制壓迫肢體、不強(qiáng)行在口中塞東西；發(fā)作完畢后側(cè)臥；癲癇持續(xù)狀態(tài)：安定+安定；安定+苯妥英鈉；苯妥英鈉療法；靜注德巴金頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)：發(fā)作超過1小時(shí)，加用咪噠唑侖、普魯泊福等； 用前氣

2、管插管；,發(fā)作間期的藥物治療,一、抗癲癇藥物治療的一般原則,正確掌握藥物治療時(shí)機(jī)癲癇的診斷？類型？原因？重視非癲癇原因：心源性暈厥、低血糖等正確估計(jì)反復(fù)發(fā)作的機(jī)會(huì)及藥物治療改善復(fù)發(fā)的程度，復(fù)發(fā)率高者：腦部疾患、EEG有發(fā)放波、部分發(fā)作、有體征、精神發(fā)育遲緩或精神障礙大于兩次發(fā)作則治療（間隔12月以上除外）治療時(shí)考慮個(gè)人因素、治療依從性及治療的社會(huì)心理影響，與酒精、避孕藥的作用有明確促發(fā)因素者可能不需迫切治療,藥物選擇主要取決

3、于發(fā)作類型,堅(jiān)持單藥治療,多種抗癲癇治療可能出現(xiàn)的問題：慢性中毒、藥物相互作用、增加發(fā)作、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、首 次治療聯(lián)合用藥可能造成以后選擇余地縮小對聯(lián)合用藥病人血藥濃度測定提示發(fā)作的改善主要與一種藥物的合適水平有關(guān)在排除某些因素（劑量不足、選藥錯(cuò)誤、服藥不規(guī)則）確認(rèn)單藥治療失敗后可聯(lián)合用藥，不宜使用兩種在化學(xué)結(jié)構(gòu)上同類藥物，忌用兩種以上藥物單藥治療無效的病人用兩種藥物治療有40% 有效,換藥原則,一種藥物確認(rèn)無效后需換另一種藥根

4、據(jù)藥物的半衰期及達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度所需的時(shí)間逐步替換至少有3-7日作為過渡時(shí)間，以免因血中濃度不足發(fā)作加頻對發(fā)生過敏反或造血障礙者應(yīng)立即停藥，以免釀成嚴(yán)重后果,正確調(diào)整藥物用量,初始劑量小，以既能控制發(fā)作，又不產(chǎn)生毒副反應(yīng)為宜觀察臨床發(fā)作，藥物血濃度測定可作重要依據(jù)根據(jù)不同對象采用不同劑量兒童按體重計(jì)算藥量嬰幼兒代謝較迅速 ，用量比年長兒童相對較大,減量及停藥,流行病學(xué)資料表明：3~5年無發(fā)病，無結(jié)構(gòu)性病灶，EEG無癲癇波活動(dòng)，以

5、往無癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作史，撤藥后仍有33%復(fù)發(fā)可能。停藥時(shí)間：發(fā)作類型（全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作不小于1年，失神發(fā)作不小于6個(gè)月）；藥量；藥物種類；腦部疾病、定位體征、精神障礙、持續(xù)的EEG陣發(fā)性異常、部分或混合性發(fā)作,減量及停藥,除非因藥物副作用導(dǎo)致生活能力喪失，減藥過程應(yīng)循序漸進(jìn)。一般說來，苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯和硫加賓的遞減過程一般需1~2個(gè)月，苯巴比妥需2~4個(gè)月，撲癇酮需經(jīng)3~6個(gè)月的時(shí)間。一次只應(yīng)減

6、一種藥。突然停藥會(huì)導(dǎo)致癲癇狀態(tài)有些病人需終生服藥,理想的抗癲癇藥物,口服吸收迅速，生物利用度高藥動(dòng)學(xué)易變性低，在體內(nèi)不會(huì)代謝，無活性代謝產(chǎn)物不和血漿蛋白結(jié)合，無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用，很少和其它藥物有相互作用半衰期長，從腎排泄，線性藥動(dòng)學(xué)長期應(yīng)用無慢性不良反應(yīng)，無畸變,二、抗癲癇藥物的作用機(jī)制,①阻滯鈉通道:②增強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)作用:③拮抗興奮性氨基酸:④阻滯鈣通道:,三、經(jīng)典的抗癲癇藥物（AED）,回顧與評價(jià),

7、1、卡馬西平 （CBZ）,臨床指征：部分性發(fā)作，尤其是復(fù)雜部分性發(fā)作 作用機(jī)制：部分地阻斷鈉通道復(fù)原，抑制神經(jīng)元的點(diǎn)燃效應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：非飽和代謝，不影響容貌缺點(diǎn)：服藥依從性：差 治療禁忌證 ：加重失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、非典型發(fā)作及失張力發(fā)作,卡馬西平,毒副反應(yīng)：皮膚：皮疹、中毒性表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎、重型多形性紅斑血像：白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少、血小板減少,全血細(xì)胞減少以及骨髓抑制等神經(jīng)精神：眼球運(yùn)動(dòng)障礙致頭暈、復(fù)視、視力模

8、糊、共濟(jì)失調(diào)兒童骨代謝低鈉血癥少數(shù)肝毒性致畸性,進(jìn)展：得理多控釋片：日服2次，服藥依從性好；新發(fā)現(xiàn)的副作用：兒童血脂增高甲狀腺激素減低 竇性停搏構(gòu)音困難老年性緩慢心律失常重癥紅皮病伴間質(zhì)性腎炎（均少見）,卡馬西平,2、丙戊酸 （VPA）,臨床指征： 廣譜AED，對原發(fā)性全身性發(fā)作最有效作用機(jī)制： 部分地阻斷鈉通道復(fù)原，增加腦內(nèi)GABA濃度，選擇性增強(qiáng)突觸后對GABA的反應(yīng)，直接作用于神經(jīng)元膜，降低天

9、冬氨酸的濃度 缺點(diǎn): 服藥依從性：差,丙戊酸,毒副反應(yīng)鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能損害甲狀腺功能減退體重增加、牛皮癬胃腸道反 應(yīng)肝毒性可逆性脫發(fā)、血小板減少、高血氨癥、震顫、神經(jīng)管缺損致畸作用進(jìn)展 注射劑用于不能口服及癲癇狀態(tài)患者,3、苯妥英（PHT）,臨床指征： 有效治療全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作及部分性發(fā)作 作用機(jī)制：仍未完全清楚，非突觸作用如減低鈉離子傳導(dǎo)速度、突觸后作用如增強(qiáng)BABA介導(dǎo)的抑制及減低興奮性突觸傳遞；突觸

10、前作用于鈣進(jìn)入神經(jīng)元及阻滯遞質(zhì)釋放為可能機(jī)制優(yōu)點(diǎn)：半衰期長，依從性好可一次性給予負(fù)荷量，可靜注,苯妥英,缺點(diǎn) 治療禁忌證 ： 毒副反應(yīng)：零級動(dòng)力學(xué)，稍增量即有劑量依賴性中毒，可逆性精神混亂，如智能衰退、抑郁、精神運(yùn)動(dòng)遲緩，肝毒性、甲狀腺激素增高、造血功能障礙、另有影響容貌的副作用 ，致畸作用進(jìn)展 國外很多國家已列為二線藥物,4、苯巴比妥（PB）,臨床指征：對部分性發(fā)作及全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作60%有效 作用機(jī)制：減輕

11、突觸后神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)；突觸前減少鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元；非突觸性作用為減低和電壓有關(guān)的鈉和鉀傳導(dǎo)，并阻滯反復(fù)點(diǎn)燃優(yōu)點(diǎn) ：致畸率低 最便宜，利于在農(nóng)村地區(qū)推廣利用，半衰期長不產(chǎn)生容貌方面副反應(yīng)，不抑制白細(xì)胞或肝功能異常,苯巴比妥,缺點(diǎn) 治療禁忌證 ：對失神發(fā)作效果不佳 毒副反應(yīng)：劑量依賴性副作用如嗜睡等限制了應(yīng)用，可產(chǎn)生抑郁癥，對認(rèn)知功能影響多，兒童中可致動(dòng)作增多 ，藥癮、巨幼細(xì)胞性貧血及巨紅細(xì)胞增多,5、乙琥胺 （ESM）

12、,臨床指征： 失神發(fā)作 缺點(diǎn) ： 治療譜窄 毒副反應(yīng)：劑量依賴性副作用如嗜睡等限制了應(yīng)用，可產(chǎn)生抑郁癥，對認(rèn)知功能影響多，兒童中可致動(dòng)作增多,6、苯二氮卓類（BDZ）,臨床指征： 地西泮、氯硝西泮、羅拉西泮主要用于癲癇狀態(tài)，在失神發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作及GTCS中作為輔助藥物 作用機(jī)制：增強(qiáng)GABA的功能，促進(jìn)氯通道開放毒副反應(yīng)：不適用于慢性治療，有鎮(zhèn)靜作用及耐藥性,三、抗癲癇新藥：,美國FDA批準(zhǔn)使用：非氨

13、酯（filbamate，1993）拉莫三嗪（lamotrigine，1991）加巴噴丁（gabapentin，1993）托吡酯（topiramate，1995） 噻加賓(tiagabine，1997)氨已烯酸(vigabatrin，1989) 奧卡西平(oxcarbazepine，1999)左乙拉西坦levetiracdtam，2000)唑尼沙胺(zonisamide，1989),具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),,,1、托

14、吡酯（妥泰、Topamax、TPM）,作用機(jī)制：阻斷電壓依賴性鈉通道通過AMPA受體對大腦皮層、海馬和小腦皮層神經(jīng)元的鈣內(nèi)流均有抑制作用增強(qiáng)氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用阻滯AMPA/KA型谷氨酸受體的作用輕度抑制碳酸酐酶,TPM,臨床指征：單純及復(fù)雜部分性發(fā)作部分性繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作Lennox-Gastaut綜合征West綜合征及全面性發(fā)作的添加治療非癲癇性疾?。荷窠?jīng)痛、肥胖、狂躁抑郁癥及偏頭痛、酒癮藥物相互作用

15、：酶誘導(dǎo)藥物苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥可明顯減低TPM的水平,毒副作用,神經(jīng)精神：抑郁（10.717%）、認(rèn)知損害(15-24%):記憶力減退、注意力渙散、語言障礙、感覺障礙（手足麻木 ）、失眠、泌汗障礙、發(fā)熱視 覺：眼震、復(fù)視、急性閉角性青光眼、急性近視、脈絡(luò)膜滲出代謝性酸中毒兒童骨代謝皮疹：4%,毒副反應(yīng)：泌尿生殖系統(tǒng)：高尿酸血癥，增加腎結(jié)石的發(fā)生率（1.5%）、可逆性性快感缺失、蛋白尿、月經(jīng)增加、月經(jīng)間期出血、陰道炎、

16、尿道感染、尿頻、尿急、排尿困難致畸作用：顏面部、肢體、脊柱畸形、尿道下裂,2、拉莫三嗪（利必通、Lamictal、LTG）,作用機(jī)制：在神經(jīng)元膜抑制電壓依賴鈉通道，穩(wěn)定了突觸前膜，并可減低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)門冬氨酸及谷氨酸的釋放臨床指征：廣譜的AED，對部分性發(fā)作，繼發(fā)全身性發(fā)作，原發(fā)GTCS，失神發(fā)作，強(qiáng)直性發(fā)作以及Lennox-Gastaut綜合征均有效，治療雙向抑郁。除作添加治療外，單藥治療也取得很好效果,LTG,毒副反應(yīng)嚴(yán)重皮

17、疹：成人0.3%，兒童0.8%，包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死癥，與丙戊酸或阿立哌唑合用肌痛、關(guān)節(jié)痛、狼瘡樣綜合征、抗核抗體陽性抑郁、幻覺、妄想無菌性腦膜炎加重癲癇發(fā)作，以加重肌陣攣發(fā)作為主,毒副反應(yīng),其它：DIC、肝衰、腎衰、潰瘍性結(jié)腸炎急性加重致畸性：單藥時(shí)先天畸形的發(fā)生率2.9%；與德巴金聯(lián)用時(shí)12.5%；最多見是腭裂、唇裂；補(bǔ)充葉酸能降低畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),3、氨已烯酸（GAG、喜保寧）,作用機(jī)制

18、：分解代謝GABA轉(zhuǎn)氨酶的選擇性及不可逆性抑制劑，活性藥物和酶的活性位點(diǎn)相結(jié)合，這種酶的活力只有在新酶合成時(shí)才能恢復(fù)，其結(jié)果是腦內(nèi)GABA濃度增加2-3倍，使突觸介導(dǎo)的抑制加強(qiáng)臨床指征：主要用于部分性發(fā)作及繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，對嬰兒痙攣癥也有良效。除失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作無效外，其它它發(fā)作均有一定療效。一般作添加治療，近發(fā)現(xiàn)也可用作單藥治療；,GAG,毒副反應(yīng)鎮(zhèn)靜、頭昏、乏力、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、震顫，還可見抑郁或激越、性格改變等精神

19、癥狀。動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)引起白質(zhì)中微空泡形成。近年來發(fā)現(xiàn)GVG單藥治療發(fā)生無癥狀性向心性視野缺損，考慮為對視網(wǎng)膜的毒性作用。,4、Levetiracetam(左乙拉西坦、Keppra、開浦蘭，2007年),獨(dú)特的作用機(jī)制：不影響氨基丁酸(GA-BA)能和谷氨酸能神經(jīng)元介導(dǎo)的突觸傳導(dǎo)，其作用靶點(diǎn)是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白(synaptic vescle protein 2 A)SV2A。對抗γ-氨基丁酸受體阻滯劑,間接增強(qiáng)γ-氨基丁酸受體的作

20、用、抑制海馬神經(jīng)元的興奮性。抑制高電壓激活的N型鈣離子通道，似對鉀離子通道也有作用。減少NGF、神經(jīng)肽Y的mRNA基因表達(dá)的上調(diào),從而抑制與之相關(guān)的神經(jīng)元興奮性增高。,臨床指征：新診斷的癲癇患者，療效與卡馬西平緩釋片相當(dāng)； 全面性發(fā)作均有效：失神發(fā)作、特發(fā)性全面性癲癰、兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波和青少年肌陣攣性癲癇成人部分性發(fā)作的添加治療，它在光敏性癲癇病人中能消除光陣發(fā)性腦電圖反應(yīng)，明顯減少難治性部分性發(fā)作的頻率,Kappr

21、a,藥物相互作用：個(gè)別報(bào)告它可增高PHT的血清濃度27-52%，但需進(jìn)一步證實(shí)。非癲癇疾病的應(yīng)用：偏頭痛、神經(jīng)痛遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、抽動(dòng)癥、特發(fā)性震顫多發(fā)性硬化焦慮、驚恐等精神障礙心境及雙相情感障礙自閉癥,毒副作用,特異質(zhì)性不良事件的報(bào)道：爆發(fā)性肝炎;血小板減少癥;低鈉血癥;低丙種球蛋白血癥; 彌漫性間質(zhì)性肺病。對認(rèn)知無影響，甚至認(rèn)為有正性作用。精神系統(tǒng)：13.3%，抑郁、激惹、敵意、焦慮、精神病樣癥狀、自殺傾向癲癇加重

22、：1.1%，治療額葉起源的癲癇易出現(xiàn)癲癇加重骨骼異常致畸作用小,5、加巴噴?。∟eurontin,GBP）,作用機(jī)制：結(jié)構(gòu)類似GABA的氨基酸，但它并不和GABA受體結(jié)合，也不代謝成GABA或GABA激動(dòng)劑，不抑制GABA攝取，也不被GABA-T所代謝。它和可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癇性活動(dòng)發(fā)生部位的腦位點(diǎn)結(jié)合。臨床指征：對頑固性復(fù)雜部分性及繼發(fā)全身性發(fā)作有效。對失神、肌陣攣及原發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作療效不肯定。強(qiáng)力的抗痙攣劑，小劑量對

23、慢性頭痛也有效。,GBP,,毒副反應(yīng) 與劑量有關(guān)的有復(fù)視、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、惡心、嘔吐及鎮(zhèn)靜。在兒童可見注意力缺損、過度活動(dòng)及發(fā)育遲緩、減量或停藥后可逆 抑郁4.77% 焦慮/激動(dòng)/神經(jīng)質(zhì)3.97%行為異常、性格改變、攻擊行為3.97%認(rèn)知損害、思維障礙、記憶障礙5.83%,6、非氨酯（Felbatol，F(xiàn)BM）,作用機(jī)制：提高發(fā)作閾限，并阻止發(fā)作的擴(kuò)散，可能在NMDA受體部位有抑制作用及GABA受體上有促動(dòng)作用，對

24、大腦興奮性和抑制性有雙重作用的抗驚厥藥臨床指征：部分性及繼發(fā)全身性發(fā)作的治療，對失張力性、非典型失神發(fā)作及Lennox-Gastaut綜合征均有效。,FBM,藥物相互作用：升高PHT、VPA及PB的血濃度，可減低CBZ的濃度，而CBZ-環(huán)氧化物則升高50%；酶誘導(dǎo)藥物PHT及CBZ增強(qiáng)FBM的代謝，從而減低其血濃度30%毒副作用：一般的反應(yīng)：失眠、惡心、納差、頭痛、體重減輕、鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)及頭昏。近年發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)重的再生障礙性貧血及肝功

25、能衰竭，其中1/3患者因此死亡，使用受限，僅在血液及肝功能監(jiān)測下用于頑固的Lennox-Gastaut綜合征病人。,7、奧卡西平（Trileptal，OXC）,作用機(jī)制：是CBZ的10-酮基衍生物，可能阻滯電壓敏感鈉通道、興奮性氨基酸釋放臨床指征：基本上同CBZ，可單藥或添加治療成人及兒童的部分性發(fā)作（單純部分性、復(fù)雜部分性及繼發(fā)全身性發(fā)作）藥物相互作用：PB、PHT及VPA可減低其血漿濃度，其可增加PB及PHT,毒副反應(yīng),頭痛、嗜

26、睡、頭昏、疲乏、惡心、嘔吐、構(gòu)音障礙、復(fù)視、震顫等。變態(tài)反應(yīng)性皮疹明顯低于卡馬西平低鈉血癥較卡馬西平多見，23%過敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫加重癲癇發(fā)作：1.42%，以加重失神發(fā)作及肌陣攣發(fā)作為多有致畸報(bào)道，但相關(guān)性不明確,8、噻加賓（Gabitril，TGB）,作用機(jī)制：阻滯GABA在突觸后角攝取到膠質(zhì)及神經(jīng)元，使突觸裂部位GABA濃度增高臨床指征：部分性發(fā)作作為添加藥物治療，單藥治療研究正在研究藥物相互作用：被PHT、CBZ

27、、及PB所誘導(dǎo)，半衰期縮短，不影響其它藥物的代謝毒副反應(yīng)：一過性：震顫、嗜睡、頭昏、注意力不集中、乏力、抑郁、神經(jīng)質(zhì)、失眠、共濟(jì)失調(diào)等，見于用藥之初,9、唑尼沙胺（Zonigran，ZNS）,作用機(jī)制：阻斷電壓依賴性鈉通道、T 型鈣通道、增強(qiáng)GABA 和干擾氨基酸介導(dǎo)的興奮性釋放等多種方式發(fā)揮抗癲痢作用臨床指征：癲癇大發(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的治療, 也用于偏頭痛、肥胖、情感障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)痛、PD

28、的輔助治療等藥物相互作用：PHT、CBZ、PB、VPA可減少其半衰期及血漿濃度,毒副反應(yīng),皮膚：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死、紅皮病、超敏反應(yīng)發(fā)育不良性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、純紅細(xì)胞再生障礙、血小板減少癥急性腎功能障礙、間質(zhì)性肺炎、肝功能障礙、黃疸、橫紋肌溶解癥、腎臟鈣化、出汗減少所致熱休克、幻覺、偏執(zhí)、意識混亂、譫妄和精神癥狀。罕見血清免疫球蛋白水平異常和猝死。美國報(bào)道：代謝性酸中毒危險(xiǎn)增高和自殺。,毒副反

29、應(yīng)頭昏、納差、疲乏、頭痛、惡心、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、意識模糊、記憶障礙、激越、失眠、震顫、情緒不穩(wěn)等。體重增加,四、更新的抗癲癇藥,1.retigabine：306名頑固性部分發(fā)作型癲癇患者, 受試者在使用一種其他抗癲癇藥物的同時(shí), 分別接受本品( 1 200 mg, t id)或安慰劑治療; 而另一項(xiàng)RESTORE2試驗(yàn)中, 1 000多名受試患者在接受正常的抗癲癇藥物治療的同時(shí), 也分別服用本品600、900 mg或安慰劑。,2.L

30、acosamide（拉科酰胺）:2008年10月上市。17歲以上難治性部分性癲癇的輔助治療。3.brivaracetam (商品名: R ikeltaTM )為西坦類衍生物, Keppra的后續(xù)產(chǎn)品，具有廣泛的抗癲癇活性和較高的安全性。用于癥狀性肌陣攣、漸進(jìn)性肌陣攣發(fā)作的治療。4、Rufinamide（盧非酰胺）：對超強(qiáng)電休克誘導(dǎo)的GTCS特別有效，對部分性發(fā)作也有效。作用方式可能涉及阻滯電壓依賴性鈉通道以抑制發(fā)作活動(dòng) 的傳播。,四