消旋卡多曲的合成工藝與放大研究.pdf

1、消旋卡多曲是一種腦啡肽酶抑制劑，主要用于治療成人及兒童腹瀉。被加拿大兒科協(xié)會和美國疾病預防中心列入兒童腹瀉治療的必備用藥，我國于2011年將其列為中國國家兒科腹瀉病治療共識的推薦用藥。以往，由于消旋卡多曲合成所用中間體2-[（乙酰硫）甲基]-3-苯基丙酸、甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的供應及質(zhì)量不穩(wěn)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)多采用自己合成的工藝路線，工藝路線較長，所用有毒有害溶劑較多，不利于操作人員職業(yè)衛(wèi)生安全及環(huán)境安全。目前，安全、環(huán)保壓力日趨嚴峻，

2、國家陸續(xù)對?；飞a(chǎn)、使用企業(yè)進行整合，許多藥品生產(chǎn)企業(yè)不再自己合成2-[（乙酰硫）甲基]-3-苯基丙酸、甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽等化學中間體。同時，目前該中間體的供應、質(zhì)量、價格都已趨于穩(wěn)定。因此，直接采用市售中間體，對中間體及產(chǎn)品工藝開展質(zhì)量研究，進而縮短合成路線，是消旋卡多曲原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必經(jīng)之路。
　　新工藝縮短了工藝路線，在參考專利CN101768095A的基礎(chǔ)上，選用酰氯縮合法替代DCC縮合法，能夠有效的避開DCU等副

3、產(chǎn)物的產(chǎn)生。新工藝以2[（乙酰硫）甲基]-3-苯基丙酸為起始原料，經(jīng)酰氯化反應生成2-[（乙酰硫）甲基]-3-苯基丙酰氯，再以四氫呋喃、水為溶劑，碳酸氫鈉為縛酸劑，與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽經(jīng)縮合反應生成消旋卡多曲，最后精制得成品。中間體供應商的合成工藝路線與公司原工藝路線相同，降低了引入不同雜質(zhì)的風險。對起始原料內(nèi)控標準中的純度和有關(guān)物質(zhì)也做了進一步限定。
　　為提高產(chǎn)品質(zhì)量及參數(shù)可行性，對合成及精制工藝參數(shù)進行了篩選和優(yōu)化。?；?/p>

4、反應中對二氯甲烷、甲苯兩種溶劑進行了比較，對草酰氯、氯化亞砜兩種酰化劑進行了比較，并對反應溫度進行了優(yōu)化;縮合反應中對反應溫度、粗品析晶溶劑進行了篩選;精制過程中對析晶溶劑、析晶溫度進行了篩選。按照小試確認的工藝參數(shù)進行了重現(xiàn)性實驗，并對實驗樣品進行了結(jié)構(gòu)確證。
　　根據(jù)小試確定的工藝參數(shù)在車間進行了消旋卡多曲中試、放大，2-[（乙酰硫）甲基]-3-苯基丙酸投料量分別為4.00kg、30.0kg。中試放大過程，工藝參數(shù)重現(xiàn)性及穩(wěn)定

5、性較好，具有較強的可行性。所得產(chǎn)品經(jīng)檢測各指標均符合擬定的質(zhì)量標準。生產(chǎn)過程進一步確認了新工藝切實避免了污染及危害嚴重的操作步驟，生產(chǎn)操作更簡潔可控，VOC更易于有組織收集處理，避免了對環(huán)境和人體的傷害。
　　為實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量與國際質(zhì)量標準接軌，對注冊批準的消旋卡多曲原料藥生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準進行了研究。根據(jù)《化學藥物原料藥制備研究技術(shù)指導原則》以及《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》，并參考歐洲藥典(EP7.0)和英國藥典