匹多莫德的合成工藝研究.pdf

1、匹多莫德，即(R)-3-1(S)-（5-氧代-2-吡咯烷基）羰基-四氫噻唑-4-羧酸，是一種化學(xué)合成免疫促進(jìn)劑，于1993年在意大利被批準(zhǔn)上市用于增強(qiáng)機(jī)體免疫力。由于現(xiàn)有合成路線產(chǎn)生廢液量大，成本高制約了匹多莫德的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，因此研究匹多莫德新的合成路線，具有潛在的價值和實(shí)際應(yīng)用前景。本論文在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出一條以L-半胱氨酸為原料，經(jīng)環(huán)合、酯化、中和、縮合、水解、酸化六步反應(yīng)合成匹多莫德的路線，總收率達(dá)55.1％，純度達(dá)99.

2、6％。
　　環(huán)合反應(yīng)，以相對廉價的L-半胱氨酸為原料，在水溶液體系中，與甲醛環(huán)合生成L-噻唑烷-4-甲酸，經(jīng)簡單過濾即可得到產(chǎn)物，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，最終篩選出反應(yīng)時間為3h，原料的投料比為1∶1.5，回收的甲醛水溶液不經(jīng)任何處理即可套用二次，經(jīng)優(yōu)化收率由84.1％提高到92.0％，純度99.2％。
　　酯化反應(yīng)，用乙醇和二氯亞砜替代原研文獻(xiàn)中的鹽酸甲醇或鹽酸乙醇作為酯化試劑，收率由原研的85％提高至93％，純度達(dá)99.

3、2％，同時減少了乙醇用量，廢水產(chǎn)生量，經(jīng)過對反應(yīng)條件優(yōu)化，確定了L-噻唑烷-4-甲酸與乙醇的質(zhì)量比為1∶7，L-噻唑烷-4-甲酸與二氯亞砜的摩爾比為1∶1.1，回流時間為4h，回收乙醇不經(jīng)處理即可直接套用兩次，提高了產(chǎn)品收率，降低了生產(chǎn)成本。
　　縮合反應(yīng)，采用NaHCO3中和后的酯化產(chǎn)物，經(jīng)二氯甲烷萃取后，不經(jīng)蒸餾分離直接在脫水劑DCC作用下，與L-焦谷氨酸縮合，再經(jīng)水解得到最終產(chǎn)品匹多莫德。經(jīng)對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，最終確定了縮合