鹽酸納曲酮及甲基納曲酮合成工藝研究.pdf

1、鹽酸納曲酮用于臨床戒除阿片類毒品的成癮性，甲基納曲酮用于治療阿片性腸功能失調(diào)，其臨床研究已經(jīng)處于Ⅲ期，兩者具有廣泛的市場，但兩者成熟的生產(chǎn)工藝尚未見文獻報道。本論文從試驗方面研究了由蒂巴因出發(fā)，中間合成甲基納曲酮中間體，最后制備鹽酸納曲酮的合成工藝路線。 實驗室工藝方面，本文首先用雙氧水氧化蒂巴因的6-位和14-位、在鈀炭催化下加氫還原7-8位雙鍵和14-位醚合成羥考酮，然后提出并優(yōu)化了在無水和14-位保護的情況下，用氯甲酸-α

2、-氯乙酯脫去羥考酮的N-位甲基合成去甲羥考酮，再用環(huán)丙甲基溴將去甲羥考酮的N-位烷基化合成甲基納曲酮，最后采用三溴化硼脫去甲基納曲酮的3-位甲基和成鹽酸鹽合成鹽酸納曲酮。在本文合成工藝中，將甲基納曲酮納入合成路線中，并成功地精制出了甲基納曲酮。本文較系統(tǒng)地探索了用氯甲酸-α-氯乙酯脫N-甲基的反應(yīng)條件及中間體氨基甲酸酯的水解條件，將原來的一級水解改為兩級水解后，大幅度提高了水解收率，成功地改進了三溴化硼脫O-甲基方法。改進了以氯甲酸-α

3、-氯乙酯脫代替溴化氰以及改進的三溴化硼法作為新藥納曲酮合成中相應(yīng)的方法，去除了合成過程中產(chǎn)生氰化氫氣體的可能性。在合成去甲羥考酮的過程中，首次成功發(fā)現(xiàn)和分離出去甲羥嗎啡酮。有針對性地對相關(guān)中間體合成方法進行改進，進而探索試劑廉價易得、操作簡便、安全可靠、綠色環(huán)保、合成收率高的合成方法，為治療便秘的甲基納曲酮和戒除毒癮的鹽酸納曲酮完全工業(yè)化生產(chǎn)鋪平道路。 在中試研究過程中，采用理論與實際相結(jié)合的方法，將鹽酸納曲酮和甲基納曲酮的收率