鹽酸納曲酮鼻腔噴霧劑的研究.pdf

1、目的：制備一種生物利用度高、起效快、低毒或無(wú)毒、使用方便的鹽酸納曲酮鼻腔噴霧劑。 內(nèi)容與方法：本文首先對(duì)鹽酸納曲酮的理化性質(zhì)進(jìn)行了研究，考察了不同pH值下的溶解度，并經(jīng)計(jì)算得到其pKa值。又考察了pH值對(duì)鹽酸納曲酮穩(wěn)定性的影響以及給藥裝置的密閉性和噴量的準(zhǔn)確性；通過(guò)離體羊鼻黏膜體外吸收實(shí)驗(yàn)，考察了幾種促滲劑及其不同濃度下的促滲效果；通過(guò)離體蟾蜍上腭纖毛毒性實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行幾種輔料的毒性評(píng)價(jià)，并考察了滲透壓和pH值對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)的影響，并用

2、兔眼進(jìn)行黏膜刺激性評(píng)價(jià)；進(jìn)行了鹽酸納曲酮鼻噴劑工藝研究并建立了鼻腔噴霧劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案；又在穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察了該制劑的包裝儲(chǔ)存條件；采用比格犬進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度研究。 結(jié)果：鹽酸納曲酮在酸性和中性條件下的溶解度約為100mg·mL<'-1>，屬于藥典規(guī)定的溶解級(jí)；在弱堿性條件下的溶解度約為6.7mg·mL<'-1>，屬微溶級(jí)。計(jì)算得其pKa值為5.78。鹽酸納曲酮在pH3.5-4.5范圍內(nèi)較穩(wěn)定。鼻腔吸收體外實(shí)驗(yàn)和

3、離體蟾蜍上腭纖毛毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，2.5％促滲劑B促滲效果好，對(duì)纖毛毒性小，且對(duì)鼻黏膜有一定的保護(hù)作用，確定其為吸收促進(jìn)劑。并選擇pH4.0的PBS溶液為溶劑；0.5％三氯叔丁醇為防腐劑，確定了該制劑的處方和制備工藝。三批樣品質(zhì)量研究結(jié)果表明，所制備的樣品質(zhì)量良好。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明該制劑在室溫長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性良好。離體蟾蜍上腭纖毛毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該制劑的纖毛毒性較小，且是可逆的。NaCl含量在0.3％～1.8％范圍內(nèi)，對(duì)纖毛損傷較小，

4、可認(rèn)為是安全的滲透壓范圍；pH值在4～10范圍內(nèi)對(duì)纖毛損傷較小，是安全的pH范圍。大耳白兔的黏膜刺激性實(shí)驗(yàn)顯示該制劑對(duì)黏膜基本無(wú)刺激。藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為，鹽酸納曲酮鼻噴劑和片劑的體內(nèi)過(guò)程均符合二室模型，T<,max>為(12.5±2.74)min，比片劑約快5倍；C<,max>為(145.32±4.7．33)ng·mL<'-1>，約是片劑的2.5倍；對(duì)片劑的相對(duì)生物利用度為(148.51±40.6)％。 結(jié)論：本研究制備的鹽酸納曲