貝曲西班的合成工藝研究.pdf

1、血栓性疾病是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，已成為我國與西方國家人口死亡與致殘的主要原因。按世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，每年約有1700萬人死于各種心腦血管疾病。貝曲西班是新一代新型口服抗凝劑，是一種Xa因子抑制劑，在抗凝治療中有廣闊的應(yīng)用前景，由美國Portola公司正進(jìn)行三期臨床研究。
　　本課題對貝曲西班的合成路線進(jìn)行設(shè)計、優(yōu)化，獲得可用于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線。在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，根據(jù)制藥工藝工藝路線的設(shè)計和篩選原則，重新設(shè)計了貝曲西班的工藝路

2、線，通過實驗研究，打通工藝路線，并進(jìn)行了反應(yīng)過程優(yōu)化。
　　以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和草酰氯在室溫下反應(yīng)，制得相應(yīng)酰氯，然后與2-氨基-5-氯吡啶在室溫下反應(yīng)，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。經(jīng)鐵粉還原后，與對氰基苯甲酸在CDI（羰基二咪唑）作用下，制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[（4-氰基苯甲?；┌被鵠-5-甲氧基苯甲酰胺。然后在氯化氫的甲醇和乙酸乙酯混合溶液中反應(yīng)得到相應(yīng)的亞氨酸酯，再