三尖杉?jí)A全合成及外消旋化機(jī)理研究.pdf

1、三尖杉生物堿(Cephalotaxus alkaloids)是從三尖杉科植物中發(fā)現(xiàn)的一類重要的天然生物堿,其中三尖杉酯類生物堿(如高三尖杉酯堿)具有顯著的抗腫瘤活性。此類天然產(chǎn)物的母體結(jié)構(gòu)-三尖杉?jí)A(Cephalotaxine)具有獨(dú)特的五環(huán)稠環(huán)的結(jié)構(gòu),一直以來引起了合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注,也是極具挑戰(zhàn)性的經(jīng)典天然產(chǎn)物全合成目標(biāo)分子之一。
　　 本論文的研究工作以三尖杉?jí)A的全合成新方法的發(fā)展及其可能的消旋化機(jī)理的研究為主要研究目標(biāo)

2、,包括以下三個(gè)方面的內(nèi)容:
　　 (1)三尖杉?jí)A全合成新路線的改進(jìn)和發(fā)展
　　 在我們小組發(fā)展的仿生的三尖杉?jí)A全合成方法(Org.Lett.2003)的基礎(chǔ)上,我們通過:1)Bischler-Napieralski環(huán)化(step1)；2)二氫異喹啉氫化還原法(step2)；3)[2,3]σ-重排反應(yīng)(step3)等關(guān)鍵步驟的改進(jìn)和優(yōu)化,提高了全合成路線的總收率(8％),縮短了合成步驟(12 steps)并避免了保護(hù)基團(tuán)和

3、貴重金屬試劑(如Pd)的使用等,從而實(shí)現(xiàn)了三尖杉?jí)A的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的克級(jí)全合成。同時(shí),對(duì)于構(gòu)建三尖杉?jí)A骨架的關(guān)鍵還原跨環(huán)重排反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。
　　 (2)Bischler-Napieralski(BN)環(huán)化反應(yīng)的改進(jìn)和機(jī)理研究
　　 我們發(fā)展了使用焦磷酰氯(pyrophosphoryl chloride,PPC)為溫和和有效的親電活化試劑的改進(jìn)型BN環(huán)化反應(yīng)體系,克服了經(jīng)典的BN環(huán)化反應(yīng)條件苛刻、速度慢、后處理繁雜、收率

4、和重復(fù)性較差的不足,顯著提高了環(huán)化反應(yīng)效率和實(shí)用性(如適合于規(guī)模制備),擴(kuò)展了底物適用范圍,可以用于多種異喹啉生物堿骨架結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑。此外,我們還通過引P核磁共振跟蹤對(duì)PPC促進(jìn)的BN環(huán)化反應(yīng)的過程進(jìn)行了對(duì)照研究,并提出了經(jīng)歷分子內(nèi)六元環(huán)過渡態(tài)的環(huán)化反應(yīng)機(jī)理。
　　 (3)三尖杉?jí)A消旋機(jī)理研究
　　 天然分離獲得的三尖杉?jí)A含有一部分消旋體,含量約為5-10％間。外消旋體的產(chǎn)生或消旋化的機(jī)理自三尖杉?jí)A的研究初期開始就一直困擾

5、著人們。我國(guó)化學(xué)家梁曉天先生曾在1980年提出了三尖杉?jí)A外消旋化可能經(jīng)歷非手性的裂環(huán)中間體(seco-Cephalotaxine)的假說(如下圖方程式所示)。為了檢驗(yàn)這一學(xué)說,我們?cè)O(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了通過裂環(huán)中間體(seco-Cephalotaxine)的三尖杉?jí)A全合成新策略和方法(多維國(guó)博士論文,南開大學(xué),2008)。在本章的研究工作中我們系統(tǒng)地探索了親電誘導(dǎo)活化三尖杉骨架堿氮原子的裂環(huán)降解方法、過程及其機(jī)理,包括氘代三尖杉?jí)A(分別氘代H1