肺癌治療的現(xiàn)狀和展望

1、早、中期非小細(xì)胞肺癌綜合治療,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 腫瘤醫(yī)院,赫 捷,外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療（包括靶向治療）仍為NSCLC 治療的三大治療手段，其中外科切除在早期疾病的治療占有最重要的作用非小細(xì)胞肺癌整體的5年生存率低,,,非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀,JCO 2009 JANUARY 10,,肺癌新發(fā)病例205,020死亡病例161,840,各種腫瘤新發(fā)病例1,437,180死亡病例565,650,JCO 2009 JANUA

2、RY 10,,JCO 2009 JANUARY 10,肺癌5年生存率的變化,缺乏有效的篩選和早期檢測手段腫瘤在早期即有全身播散的傾向診斷時超過50%的病例不適于接受外科治療單純外科手術(shù)的治愈率低于50%現(xiàn)有治療手段不能治愈晚期疾病……,非小細(xì)胞肺癌總生存率低的原因,Mountain. Chest 2019; 111:1718-1723,非小細(xì)胞肺癌術(shù)后5年生存率,NSCLC的術(shù)后輔助化療,理論基礎(chǔ),NSCLC根治性切除術(shù)后預(yù)后

3、不佳，隨訪研究顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多于局部復(fù)發(fā)。臨床和病理研究顯示：在手術(shù)時，部分NSCLC就有早期微小轉(zhuǎn)移的證據(jù)。NSCLC的術(shù)后長期生存與分期密切相關(guān)，但是即使是IA期，仍有1/3的病人在五年內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡。,NSCLC術(shù)后輔助化療--過去,Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group于2019年發(fā)表的Meta分析，旨在研究化療對于NSCLC生存的影響。其中有八項研究使用了以DDP為基礎(chǔ)的

4、術(shù)后輔助化療，包括1,394例手術(shù)切除的NSCLC。以DDP為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療能使死亡危險降低13%，2、5年生存分別提高3%（95%CI，-0.5%~7%）、5%（95%CI，-1%~10%），（HR，0.87；p=0.08）。以烷化劑為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療能使死亡危險增加15%，2、5年生存分別降低4%、5%，（HR，1.15；p=0.005）。,BMJ 2019; 311; 899-909.,NSCLC術(shù)后輔助化療--現(xiàn)在,T

5、he Adjuvant Lung Project Italy (ALPI) TrialThe International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) The UFT TrialThe CALGB 9633 TrialThe NCIC CTG JBR.10 TrialThe Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANI

6、TA) Trial,順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療成為II-IIIA NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療,NSCLC術(shù)后輔助化療—問題,I期NSCLC術(shù)后如何輔助治療？IIIA期NSCLC新輔助化療抑或輔助化療？如何選擇可能受益于術(shù)后輔助化療的病人？靶向治療在術(shù)后輔助治療中的地位？,我國肺癌治療的現(xiàn)狀,主要治療規(guī)范基本參照國外臨床試驗(yàn)的結(jié)果，缺乏適合 我國人群的I級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；擁有世界上最多的肺癌病例資源，而缺少與此 相應(yīng)的III

7、 期臨床研究；肺癌的臨床研究已經(jīng)落后于周邊的日本，韓國等國， 以及臺灣、香港地區(qū)；,肺癌的綜合治療已經(jīng)列入我國“十一五”科研支撐計劃重大疾病項目。國家明確提出要積極開展符合循證醫(yī)學(xué)原理的多中心的臨床研究，制定適合我國國情和人情的肺癌綜合治療規(guī)范，努力提高我國肺癌的5年生存率。,“十一 ? 五” 國家科技支撐計劃課題：非小細(xì)胞肺癌規(guī)范化綜合治療研究簡介,這是一項基于非小細(xì)胞肺癌臨床分期的系列臨床和基礎(chǔ)研究。目前由

8、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭聯(lián)合國內(nèi)主要肺癌治療中心共同承擔(dān)的國家科研支撐計劃課題：肺癌綜合治療研究，進(jìn)展順各項臨床試驗(yàn)患者的入組已經(jīng)進(jìn)入收官階段。,,,,病理診斷病史和查體PS及體重變化分期血生化血常規(guī)腫瘤標(biāo)記物PET-CT(選擇性),診斷,基線評估,,IB期II期IIIA期T3N1M0,,可手術(shù)IIIAN2,,不可手術(shù)IIIA期N2及IIIB非惡性胸腔積液,按臨床分期入研究組,①術(shù)后輔助治療組,②部分IIIA入朮中

9、放療組,③誘導(dǎo)化療組,⑤化療前行SNP芯片檢測及microRNA芯片檢測,④ 同步化放療為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療組,,,,,,,,,,,,,,,,非小細(xì)胞肺癌,早中期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助長春瑞濱＋順鉑（NP）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素對比單純NP方案的III期臨床研究,方案編號：2019 BAI 02A02[1]-01,術(shù)后輔助化療子課題,研究設(shè)計,長春瑞濱順鉑重組人血管內(nèi)皮抑素長春瑞濱 25mg/m2 IV d1.

10、8順 鉑 75 mg/m2 IV d1重組人血管內(nèi)皮抑素7.5mg/m2 IV d1-14 21天為一周期，用4周期,,多中心、開放、隨機(jī)、雙組的III期臨床試驗(yàn)，將入組完全切除的早、中期非小細(xì)胞肺癌,N=1107,研究目的,主要目的 比較長春瑞濱＋順鉑（NP）＋抗腫瘤新生血管生成藥重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）與單純長春瑞濱＋順鉑（NP組）術(shù)后輔助治療早期非小細(xì)胞肺癌患者的

11、總生存期,入組速度與國際大型多中心臨床試驗(yàn)對比,,N2- IIIA期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療,N2-IIIA期NSCLC的治療演進(jìn),以單一手術(shù)為主 (7~16% at 5 years).手術(shù)+術(shù)后輔助化療新輔助化療（術(shù)前誘導(dǎo)化療）+手術(shù)術(shù)前同期放化療+手術(shù)根治性放化療是否還需要手術(shù)切除? From primary therapy to an important component in a multimoda

12、lity management strategy.,Survival following primary surgery for N2 NSCLC,Clin Cancer Res 2019; 11 (13Suppl): 5033s-5037s.,國際上關(guān)于 N2期 NSCLC 綜合治療重要臨床試驗(yàn)結(jié)果,Abbreviations: MDACC, M.D. Anderson Cancer Center; CALGB, Cancer

13、and Leukemia Group B; INT, Intergroup; CTX, chemotherapy; RT, radiotherapy; S, surgery,Malcolm M. DeCamp et al.Clinical Cancer Research Vol. 11, 5033s-5037s, July 1, 2019,Resectable IIIA NSCLC N=60,,,CTXVp16 ?3c

14、ycles CDDP N=28,,Surgery,,SurgeryN=32,End PointsDFSOS,Chemo ?3cycles,PD,,,,,Surgery,,,,Jack A. Roth et al. JNCI Journal of the National Cancer Institute 1994 86(9):673-680,IIIA期非小細(xì)胞肺癌N=60,,,手術(shù)組（N=30）,化療組（N=30）

15、MMC 6 mg/m2 iv d1 IFO 3 g/m2 iv d1DDP 50 mg /m2 iv d1?3周期,,手術(shù),,,End pointsDFSOS,Radiotherapy,,Rafael Rosell, Jose Gomez-Codina, Carlos Camps et al. N Engl J Med 1994;330:153–8.,,Resectable stage I (

16、except T1N0), II, and IIIA,,mitomycin 6 mg/m2, d1ifosfamide 1.5 g/m2, d1 ?3 ?2cisplatin 30 mg/m2, d 1 ? 3,,surgery,surgery,chemo?2,,,pT3 or N2 Radiotherapy,,,,,,,DFSOS,Alain Depierre, et al Journal of Clinical Oncolo

17、gy, Vol 20, Issue 1 (January), 2019: 247-253,Induction MIC - Surgery vs SurgeryDepierre Trial in Locally Advanced NSCLC,MIC = Mitomycin/Ifosfamide/CisplatinDepierre JCO 2019,手術(shù)在N2- IIIA期NSCLC治療中地位是否還需要手術(shù)切除 ---,EORTC 0

18、8941 Intergroup 0139(RTOG 9309）,The Role of Surgery ? ---EORTC 08941,研究目標(biāo)定在潛在不可切除的IIIA-N2 NSCLC。有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)。含鉑方案3周期化療有效者332例（62%）隨機(jī)分組。手術(shù)組154例 vs 胸部放療組155例（86%≥60Gy） 。手術(shù)組：50%根治切除、14%單純探查；42%發(fā)現(xiàn)病理降期； 6例（4%）術(shù)后死

19、亡，5例為全肺切除。不完全切除者術(shù)后胸部放射治療（39%）。,The Oncologist 2019; 11: 39-50.,UnresectableIIIA-N2,3 cycles platinum-based chemotherapy,Study Design,,OR-mR: randomisation,SD-PDOff study,Thoracic Radiotherapy (TRT),Surgical resection

20、(S),Postoperative Radiotherapy(PORT) if R1-2 resection,,,,,von Meerbeeck et al, ASCO Abstract #7015:,Summary of the European Organization forResearch and Treatment of Cancer 08941 trial,The Oncologist 2019; 11: 39-50.,

21、EORTC 08941,,Overall Survival in Randomized Patients,EORTC 08941 trial:subset analysis of patients in the surgery arm,The Oncologist 2019; 11: 39-50.,The Role of Surgery ? --- Intergroup 0139（RTOG 9309）,研究目標(biāo)定在可切除的 396

22、例IIIA-pN2 NSCLC。EP 2周期+同步放療51Gy，無進(jìn)展者隨機(jī)分組。手術(shù) vs 繼續(xù)放療至61Gy。EP方案鞏固化療2周期；中位隨訪81mo。治療相關(guān)死亡（7.9% vs 2.1%）。15例術(shù)后死亡，14例為全肺切除。,The Oncologist 2019; 11: 39-50.,INT 0139 Potentially Resectable N2 Disease,,Cisplatin, 50 mg/m2 I

23、VPB d1, 8, 29, 36Etoposide, 50 mg/m2 IVPB d1-5, 29-33Thoracic RT, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1,No progression at re-evaluation,Surgical Resection,Continue RT to 61 Gy without interruption,CONSOLIDATIONcisplatin plus

24、etoposideX 2 cycles,,,,,INDUCTION,Albain KS et al,ASCO Abstract #7014,INT 0139,,Overall Survival,Median FU 81 months,,Months from Randomization,,Overall Survival of PneumonectomySubset VS Matched CT/RT Subset,,MS3 yr

25、OS5 yr OS,19 mos. 36% 22%,CT/RT/S,CT/RT,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,% Alive,0,25,50,75,100,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,,,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,,,,,,,,29 mos. 45% 24%,,,INT 0139,,,,Overall Survival of the Lobectomy S

26、ubset VS Matched CT/RT Subset,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,% Alive,,0,,25,,50,,75,,100,,,,,,,,,,,,,Months from Randomization,,0,,12,,24,,36,,48,,60,,,,,,,,,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,,,

27、,,,,,,MS,34 mos. 22 mos.,5yr OS 6% 18%,CT/RT/S,CT/RT,,,,INT 0139,Summary of INT 0139(RTOG9309) trial,The Oncologist 2019; 11: 39-50.,N2肺癌的治療的難點(diǎn)---可手術(shù)？,N2肺癌的異質(zhì)性非常大，預(yù)后差異很大。臨床上可手術(shù)和不可手術(shù)區(qū)分的主觀性較大。所以結(jié)果的可比性較差。有

28、學(xué)者將N2期進(jìn)一步分為N2a、N2b、N2c。,N2肺癌的治療的難點(diǎn)---新輔助與輔助化療,隨著1994年Roth等和Rosell等兩組小樣本III期隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表，新輔助化療成為肺癌研究的熱點(diǎn)，大量的臨床試驗(yàn)相繼開展。2019年Depierre A等發(fā)表的第一個涉及355例患者的關(guān)于新輔助化療的多中心III期臨床研究，結(jié)果提示了IB、II期的患者更可能從術(shù)前化療中獲益。,N2肺癌的治療的難點(diǎn)---新輔助與輔助化療,但是近年

29、來CALGB 9633試驗(yàn)、NCIC CTG JBR.10試驗(yàn)、ANITA等臨床研究的結(jié)果確定了含鉑方案在非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助化療的地位。新輔助化療卻由于設(shè)計上和單一手術(shù)做對照，患者參與率不高，許多試驗(yàn)被迫提前終止。S9900研究計劃入組600例，卻在入組354例后結(jié)束。,N2肺癌的治療的難點(diǎn)---新輔助與輔助化療,新輔助化療在肺癌中的地位目前有很多爭議，有待于設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)的驗(yàn)證。目前美國 對于可手術(shù)的Ｎ２病例更愿意行術(shù)前

30、同期放化療，而歐洲則仍以術(shù)前化療為主。,,N2 NSCLC治療的幾點(diǎn)共識,對于臨床潛在可切除的IIIA N2(INT 0319) 或不可切除的　病變 (EORTC 8941)，從總體來說與放化療相比，手術(shù)　并沒有提高生存率，但對于選擇性的需行肺葉切除的患　者，可能通過手術(shù)獲益。 誘導(dǎo)治療后應(yīng)避免全肺切除手術(shù)。,,N2 NSCLC治療的幾點(diǎn)共識,雖然有爭議，但是目前的回顧性資料多數(shù)支持術(shù)后輔 助　放 療（PORT）帶來生存獲