青光眼藥物治療的回顧和展望

1、青光眼藥物治療的回顧和展望,,引 言,青光眼是常見主要致盲眼病之一青光眼是視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)引起特征性的視神經(jīng)變化，超過一定時間導(dǎo)致特殊的視野缺損的一組眼病，眼壓升高常見于各種類型的青光眼，是青光眼發(fā)展過程中的主要危險因素及時和恰當(dāng)?shù)闹委煟梢匝泳徏膊〉倪M程和減少視覺功能的損害。,治療青光眼的目的,對青光眼的治療是通過防止視覺功能的惡化和減少治療引起的副作用，而改善患者的健康和生活質(zhì)量青光眼的治療應(yīng)該直接針對發(fā)病原因和升高

2、的眼壓臨床治療通常只能針對高眼壓一般來說，目標(biāo)眼壓應(yīng)該比出現(xiàn)最初視神經(jīng)損害的眼壓低20％～50％,降低眼壓的三種主要途徑：,藥物、激光手術(shù)和切開手術(shù)。每種治療方法都有其優(yōu)點、副作用和危險性充分利用優(yōu)點和最大程度地減少副作用和危險性是治療青光眼的原則,美國眼科學(xué)會和其他一致的青光眼治療指導(dǎo)方針,（1）通過對視盤、視神經(jīng)纖維層和視野的追蹤觀察記錄視神經(jīng)的變化；（2）通過適當(dāng)?shù)刂委煼椒ㄊ寡蹓合陆档揭暽窠?jīng)損害不進一步發(fā)展的水平；（3

3、）如果發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)損害進一步發(fā)展，要調(diào)整目標(biāo)眼壓，使眼壓進一步下降；（4）最大程度地減少治療的副作用和對患者視力、一般健康和生活質(zhì)量（費用）的影響；（5）增加患者對青光眼和其治療方法的了解,并認(rèn)為：治療應(yīng)該直接針對青光眼的發(fā)病原因和升高的眼壓,眼壓升高的原因常常不清楚，治療通常只能針對高眼壓降低眼壓并不能使所有病例停止發(fā)展。有些發(fā)展的病例是由于眼壓下降得不夠低另外一些病例，對視神經(jīng)的損害可能是眼壓之外的其他因素,對每一個患者來說

4、，沒有哪種眼壓水平是絕對安全的。,一般來說，目標(biāo)眼壓應(yīng)該比出現(xiàn)最初視神經(jīng)損害的眼壓低20％～50％治療的目的是使用最少量的藥物和最少、最輕的副作用達(dá)到目標(biāo)眼壓治療的目的是防止視覺功能的喪失，因此，視野和視盤的檢查最為重要,因為并不知道如何修復(fù)和重建損壞的視神經(jīng),所以把眼壓下降到青光眼性視神經(jīng)病變停止發(fā)展的水平是治療的根本目的引起青光眼性視神經(jīng)變化的原因，除眼壓外還有其他因素，如視神經(jīng)血液供應(yīng)的減少，但是對于這些因素到目前為止還沒有

5、治療方法青光眼患者一旦開始治療，判斷治療是否有效的唯一方法是觀察視野和視盤的變化任何治療方法都有潛在的副作用和一定程度的危險，而且患者要付出可觀的花費,治療不可千篇一律,治療應(yīng)該根據(jù)患者對治療的反應(yīng)，經(jīng)濟情況和各種檢查結(jié)果的參數(shù)分別對待青光眼是終身疾患，治療前醫(yī)生必須向患者詳細(xì)說明治療的好處，副作用和可能出現(xiàn)的危險，以建立醫(yī)生和患者之間的充分信任為了防止青光眼性視神經(jīng)病變的發(fā)展，通常需要把眼壓下降到20％以上。隨后密切觀察，以確

6、定目標(biāo)眼壓對于患者的視神經(jīng)是否安全,青光眼藥物治療的回顧,青光眼的傳統(tǒng)治療，通常從滴用抗青光眼藥物開始對于高眼壓必須首先進行試驗性藥物治療。如果眼壓沒有明顯下降（比治療前下降15%～30%）或出現(xiàn)副作用應(yīng)該更換藥物通常一次只換用一種藥，換藥前一定要測量眼壓在多數(shù)情況下，可以聯(lián)合使用不同類別的抗青光眼藥，因為它們有協(xié)同作用，而不能聯(lián)合使用相同類別的藥物，因為它們不能增加降眼壓效果，反而使副作用增加,房水動力學(xué)可用改進的Goldman

7、 公式表述如下,F = Ctrab (IOP - Pe) + U F = 房水生成，Ctrab ＝通過小梁網(wǎng)和Schlemm管的房水流暢系數(shù)，IOP ＝眼壓，Pe ＝ 上鞏膜靜脈壓，U ＝鞏膜色素膜外流把公式作如下變化：IOP ＝ F -U / Ctrab + Pe由這個公式不難看出，要使眼壓下降必須減少F 或Pe, 或者增加Ctrab 或U,長期以來使用治療青光眼藥,β－阻滯劑腎上腺素類縮瞳劑滴眼口服碳酸酐酶抑制劑全身

8、用高滲脫水劑,近年來，多新型降眼壓藥,前列腺素類局部滴用的碳酸酐酶抑制劑α－腎上腺素受體激動劑【2】,第一線治療藥物,其特點是，眼部副作用相對較少，每天只需要滴眼1～2次，不影響瞳孔和調(diào)節(jié)。選擇性或非選擇性β－腎上腺素受體阻滯劑。缺點有：眼部的刺激、過敏性結(jié)膜炎、哮喘的加重或發(fā)作、呼吸衰竭、心動過緩、心力衰竭、低血壓、精神沮喪和陽痿。有哮喘和心搏徐緩的患者禁用前列腺素類似物滴眼劑，幾乎沒有全身副作用。缺點有：增加虹膜色素沉著，睫

9、毛生長過多和眼內(nèi)炎癥,β－腎上腺素能拮抗劑簡稱β－阻滯劑,本類藥物阻斷腎上腺素和去甲腎上腺素與β受體的結(jié)合，使睫狀體上皮細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平降低，減少房水的生成，從而降低眼壓。在減少房水生成地同時，也可在一定程度上減少房水通過小梁網(wǎng)的外流量目前在臨床上使用的有5種β－阻滯劑,1、左布諾洛爾（Levobunolol，Betagan）：,為非選擇性β－阻滯劑，同時阻斷β1和β2受體。每天滴藥1次對70％的患者有效，明顯改善患

10、者的順應(yīng)性和安全性。對眼壓日曲線的研究發(fā)現(xiàn)，降眼壓高峰出現(xiàn)在早上，因此晨起醒后滴藥為宜,2、噻嗎洛爾（timolol）：,為非選擇性β－阻滯劑，同時阻斷β1和β2受體一組對照研究發(fā)現(xiàn)，噻嗎洛爾組在減少C/D比的發(fā)展上和安慰劑組有顯著性差異【4】另一項研究還發(fā)現(xiàn)，噻嗎洛爾組和安慰劑組在視網(wǎng)膜纖維層的厚度增加上，有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異【5】 。表明此類藥物在降低眼壓的同時，可能有對視神經(jīng)的保護作用。長期應(yīng)用出現(xiàn)漂移現(xiàn)象【6】。,3、卡替洛

11、爾（Carteolol， Teoptic）：,為具有內(nèi)源性擬交感活性的非選擇性β－阻滯劑。 1％卡替洛爾的降眼壓作用和0.5％噻嗎洛爾相當(dāng)，但對心率沒有影響。,4、倍他洛爾（Betaxolol (Betoptic) ：,為選擇性β1受體阻滯劑。 睫狀體上皮的主要β受體為β2受體，故非選擇性β受體阻滯劑的降眼壓作用比選擇性β1受體阻滯劑要強非選擇性的可以降低眼壓20～25％，而選擇性的只可降低約15～25％ 倍他洛爾的副作用和其他

12、β－阻滯劑相同，但較少發(fā)生，而且也不嚴(yán)重。價錢便宜，故被當(dāng)成治療POAG的第一線藥物。,研究發(fā)現(xiàn),倍他洛爾具有一定的鈣通道阻滯功能，可以改善因視網(wǎng)膜缺血造成的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的調(diào)亡【7】倍他洛爾可以保護神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免于因谷氨酸水平升高造成的損害【8】5、美替洛爾（Metipranolol）: 為非選擇性β－阻滯劑。降眼壓作用和噻嗎洛爾相似,前列腺素類似物(四種)1：,通過增加房水外流而降低眼壓，主要是鞏膜葡萄膜途徑。某些前列腺素刺激基質(zhì)金

13、屬蛋白酶，改變細(xì)胞外基質(zhì)，降低房水排除阻力，增加房水通過鞏膜葡萄膜途徑的外流可使開角型、閉角型、正常眼壓性青光眼和高眼壓病人降低眼壓25％～35％,前列腺素類似物(四種)2：,這類藥物每日1次，副作用很少，少數(shù)患者虹膜逐漸變暗，多見于淡褐色虹膜色素增加現(xiàn)有的資料尚不足以說明前列腺素類藥物對孕婦有不良影響，但考慮到前列腺素受體全身分布的廣泛性，仍不建議懷孕的青光眼病人使用【13】,1、拉坦前列腺素（Latanoprost）也稱phXA

14、41(一),前列腺素受體激動劑的前體，能增加鞏膜葡萄膜房水外流，而降低眼壓可以提高睫狀體上金屬蛋白酶的活性【14】，金屬蛋白酶水解細(xì)胞外間質(zhì)，這可以降低細(xì)胞旁液的阻力并增加房水外流它不影響房水的生成，在一定程度上增加傳統(tǒng)途徑的房水外流【15】,拉坦前列腺素（Latanoprost）也稱phXA41(二),0.005％的拉坦前列腺素滴眼液每人日1次點眼使眼壓降低25％～35％，至少維持24小時眼壓不升高Latanoprost在降低眼

15、壓的同時滴用了藥物的眼組織灌注壓也有所提高，可能是眼壓降低和前列腺素舒張血管的作用引起的，這對于青光眼的治療是有利的【17.18】Latanoprost的副作用較少出現(xiàn)，適用性和依從性較好【19】,2、比馬前列腺素（Bimatoprost） 又稱AGN192024,是一種合成前列酰胺【20】降眼壓的機制可能同時增加了經(jīng)典途徑和葡萄膜鞏膜途徑的房水外流，通過重塑小梁網(wǎng)和睫狀肌的細(xì)胞外基質(zhì)實現(xiàn)還能松弛睫狀肌，可能也是增加房水外流的一個

16、原因,前列腺素類似物,3、曲伏前列腺素（Travoprost）又稱AL-6221 降壓效果和不良反應(yīng)與前列腺素相似。有報道說局部應(yīng)用Travoprost后出現(xiàn)了腹部痙攣性疼痛【22】4、烏諾前列酮（unoprostone） 又稱UF-201，降壓效果要差一些，一天兩次，平均降低約3～4mmHg.【23】,第二線治療藥物,有α－腎上腺素受體激動劑和碳酸酐酶抑制劑滴眼劑它們?nèi)砀弊饔蒙?，但眼部副作用較多，而且每天需要滴眼2～3次

17、作為第二線藥物常聯(lián)合應(yīng)用，即與β-阻滯劑或者前列腺素類似物原則上，一次只能滴一種藥，如果要滴兩種藥，滴藥時間至少要相距5分鐘復(fù)方制劑：噻嗎洛爾timolol和多佐胺dorzolamide，只需要滴1次,1、α－腎上腺素受體激動劑 （五種）,用于治療青光眼的擬交感神經(jīng)藥物可分為非選擇性藥物：對α和β受體均有興奮作用的選擇性藥物：僅對α受體有興奮作用的,眼部交感神經(jīng)激動劑的作用可概括為：,（1）α1受體興奮導(dǎo)致睫狀體血管收

18、縮，房水生成減少和經(jīng)小梁網(wǎng)流出增加（2）α2受體興奮可以防止去甲腎上腺素在軸突部位釋放，認(rèn)為可依次減少房水生成，增加經(jīng)色素層鞏膜的流出。（3）β受體興奮使房水生成增加。（4）β2受體興奮使房水經(jīng)小梁網(wǎng)流出更為方便,1、腎上腺素：,是第一種用于治療POAG的擬交感神經(jīng)藥物，對α和β受體均有興奮作用，增加經(jīng)小梁網(wǎng)和色素層鞏膜途徑的流出，導(dǎo)致IOP降低可引起一過性結(jié)膜血管收縮，隨后出現(xiàn)反跳性血管舒張及嚴(yán)重的紅眼癥狀，導(dǎo)致結(jié)膜色素沉著

19、目前已經(jīng)為其他藥物取代,2、胍乙啶,是一種腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑對腎上腺素能產(chǎn)生藥理性去神經(jīng)過敏，故可降低復(fù)方制劑中腎上腺素的濃度,3、地匹福林：,為非選擇性腎上腺素激動劑一種親脂性的前體，在房水中被酯酶分解成腎上腺素和三甲基乙酸，而發(fā)揮降眼壓作用。藥物的親脂性提高向角膜的穿透率，使其降眼壓作用比腎上腺素大10倍，0.1％地匹福林的作用相對于1％腎上腺素副作用比腎上腺素少得多,4、阿可樂定（apraclonidine）,為相對

20、選擇性α2受體激動劑，對α1受體有輕度興奮作用。通過減少房水生成而降低眼壓。短期使用可使病人眼壓下降20％但很快出現(xiàn)速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，產(chǎn)生瞳孔擴大，結(jié)膜蒼白，睫狀血管收縮及瞼萎縮等不良反應(yīng),5、溴莫尼定（brimonidine）,是一種高選擇性α2受體激動劑。免疫組化顯示α2 受體多存在于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和內(nèi)核層通過減少房水生成及增加經(jīng)非常規(guī)或眼色素層鞏膜途徑流出降低眼壓。研究發(fā)現(xiàn)溴莫尼定通過防止線粒體內(nèi)膜的跨膜電位下降和抗調(diào)亡基因B

21、CL-2表達(dá)水平的下降而顯示出了一定的抗視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞調(diào)亡的能力【25】。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞顯微熒光標(biāo)記顯示溴莫尼定可以提高受損神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生存率【26，27】。因此認(rèn)為溴莫尼定也具有一定的神經(jīng)保護作用,選擇性擬交感神經(jīng)藥物的比較,阿可樂定和溴莫尼定均可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，但前者程度較重，這可能與前者快速氧化成能產(chǎn)生抗原及觸發(fā)過敏反應(yīng)的反應(yīng)物有關(guān)。其他不良反應(yīng)包括口干、疲倦和抑郁。慎用于抑郁病人，特別是正在使用三環(huán)類抗抑郁劑或單胺氧化酶抑

22、制劑的病人。因為存在發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的危險，溴莫尼定的應(yīng)用應(yīng)該十分謹(jǐn)慎，至少對于小于5歲的幼兒尤應(yīng)如此,2、局部應(yīng)用的碳酸酐酶抑制劑,碳酸酐酶抑制劑減少房水的分泌。全身給藥副作用少， 但降眼壓效果不及口服制劑常見：多佐按（dorzolamide）和布林佐胺(brinzolamide)抑制睫狀體上的碳酸酐酶，減少房水生成，可降低眼壓19％～23％最常見的不良反應(yīng)為出現(xiàn)短暫性苦味、灼熱和眼部刺痛。有報道局部應(yīng)用多佐胺后出現(xiàn)了脈

23、絡(luò)膜脫離?！?9】,一個假說認(rèn)為：,視神經(jīng)的氧張力由眼內(nèi)壓和眼灌注壓共同調(diào)節(jié)，一旦眼壓高于40mmHg或灌注壓低于50mmHg，視神經(jīng)就處于低氧狀態(tài)，這就會增加青光眼病人視神經(jīng)萎縮的風(fēng)險。據(jù)此認(rèn)為，碳酸酐酶可以通過降低眼壓和舒張血管，改善視神經(jīng)的低氧狀態(tài)，但有待更多研究予以證實【28】,第三線治療藥：,為膽堿能受體激動劑，又稱擬副交感神經(jīng)藥物或縮瞳劑。主要是毛果云香堿能興奮虹膜瞳孔括約肌，導(dǎo)致小梁網(wǎng)張開，增加房水流出，可降低眼壓約2

24、0％～30％【30】這類藥物全身副作用較少，比其他抗青光眼藥物便宜需要每天滴眼3～4次,毛果云香堿缺點是:,瞳孔縮小、近視加深、前葡萄膜炎、視力下降，尤其是白內(nèi)障患者增加了視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險，尤其對于高度近視的病人，如果出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂口和脫離難以發(fā)現(xiàn)支氣管狹窄、多涎、流淚、出汗及胃腸道緊張性和能動性增加，可能發(fā)生在反復(fù)給藥病人有潛在傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的病人，大劑量使用會有發(fā)生房室阻滯的危險,全身用治療藥：,多作為局部用藥不能有效控制眼壓

25、的情況或手術(shù)前用藥,劑量和時間均不宜過大或過長。最大量局部用藥不能使控制眼壓，或者眼壓急劇升高，則需要加上全身碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶是一種促使睫狀體房水形成的碳酸氫鹽生成酶，因此，抑制碳酸酐酶（碳酸酐酶在睫狀體內(nèi)皮中的存在形式）可減少房水生成,目前應(yīng)用的有兩種:乙酰唑胺和醋甲唑胺,減少房水的生成，可降低眼壓20％～30％優(yōu)點是口服（有些患者喜歡這種給藥方式）和眼部副作用少缺點是全身副作用較多，如昏睡、感覺異常、疲勞、抑郁、腎結(jié)石

26、、惡心、腹瀉、酸中毒、粒細(xì)胞白血病以及Stevens–Johnsons綜合癥【31】對磺胺藥過敏或鐮狀細(xì)胞貧血為使用的禁忌癥目前有很多局部抗青光眼藥物可供選擇，長期全身用藥的必要性已經(jīng)很小,高滲脫水劑,以甘露醇為代表,通過提高血漿膠體滲透壓來降低眼壓。起效快維持時間短。在高血壓、心功能不全、腎功能不全患者要注意觀察全身狀況,防止意外。過多或過長應(yīng)用易引起脫水、電解質(zhì)紊亂。,聯(lián)合用藥(一) :,聯(lián)合用藥可以增強降眼壓的效果并且可

27、以減少單用一種藥物的副作用一般來說，聯(lián)合型藥物應(yīng)避免在初始治療時應(yīng)用【32】（1）Cosopt（包括噻嗎心胺和多佐胺）是首先被FDA認(rèn)可的聯(lián)合型抗青光眼藥物。其降眼壓的效果近似于拉坦前列腺素【33】，較單用溴莫尼定、噻嗎心安效果要好，而其副作用無統(tǒng)計意義上的差別【34】,聯(lián)合用藥(二),（2）毛果云香堿－腎上腺素 4次/日，兩者作用沒有重疊，降壓效果較好（3）噻嗎心胺－毛果云香堿 這個聯(lián)合產(chǎn)品并沒有在美國獲準(zhǔn)上市。噻嗎心胺2次/日

28、，毛果云香堿4次/日也是存在矛盾之處（4）倍他洛爾－毛果云香堿 雖然1997年向FDA申請最終并未投放市場（5）前列腺素和膽堿能類似藥聯(lián)合 兩者降眼壓的機制不同，聯(lián)合應(yīng)用之后可以加強降壓作用【35】。其降壓效果和安全性近似于單用烏諾前列腺素【36】,拉坦前列腺素和其它抗青光眼藥物聯(lián)合(一),（6）拉坦前列腺素和噻嗎心安聯(lián)合 拉坦前列腺素和噻嗎心安聯(lián)合的效果較好和噻嗎心胺聯(lián)合可降低眼壓13％～37％，和匹羅卡品聯(lián)合可降低眼壓

29、7％～14％，和碳酸酐酶抑制劑聯(lián)合可降低眼壓15％～24.1％，和地匹福林聯(lián)合可降低眼壓15％～28％【38】,拉坦前列腺素和其它抗青光眼藥物聯(lián)合(二),（7）曲伏前列腺素和噻嗎心安聯(lián)合較單用其中一種的效果、安全性、耐受性要好【39】當(dāng)前的聯(lián)合趨勢多是以噻嗎心胺與其它藥物聯(lián)合實驗，聯(lián)合曲伏前列腺素、聯(lián)合比馬前列腺素、聯(lián)合溴莫尼定，與溴莫尼定聯(lián)合顯示較好的前景【40】,青光眼藥物治療的展望（三大類）,1、降低眼壓的藥物2、

30、神經(jīng)保護類藥物3、改善眼部血流動藥物,降低眼壓的藥物(一),降低眼壓是青光眼最為有效的治療方式。降眼壓藥物仍是治療青光眼的主要方向。目的在尋找更為有效，副作用更少并且便宜的藥降眼壓藥物研究的一個熱點就是細(xì)胞骨架，細(xì)胞骨架與細(xì)胞的形狀、遷移、增殖有關(guān)，也是組成細(xì)胞之間、細(xì)胞和基質(zhì)之間連接的成分。,降低眼壓的藥物(二),利用藥物來影響小梁網(wǎng)或施氏管細(xì)胞骨架肌動蛋白的完整性或收縮性，進而降低房水外流阻力，達(dá)到降壓目的。利用生理狀態(tài)下即

31、存在于眼部的某些激素或受體，比如五羥色氨受體，核苷酸受體，褪黑素等。通過藥物來影響其代謝或活性，進而調(diào)整眼壓達(dá)到治療青光眼的目的,影響細(xì)胞骨架降低眼壓的藥物有以下幾種,1、 小梁網(wǎng)松弛藥物：碳酰膽堿和內(nèi)皮素 碳酰膽堿和內(nèi)皮素可以使牛小梁網(wǎng)組織收縮高度特異的肌球蛋白輕鏈激酶抑制劑和 RhoA 激酶抑制劑可以抵消其收縮作用小梁網(wǎng)被認(rèn)為是一種平滑肌樣的組織具有收縮性，小梁網(wǎng)的收縮導(dǎo)致房水外流受阻，引起眼壓升高因此松弛小梁網(wǎng)的藥物

32、被認(rèn)為可能成為一種較為理想的降低眼壓的藥物【41】,影響細(xì)胞骨架降低眼壓的藥物有以下幾種,2、 11β羥化類固醇脫氫酶（11β－HSD) 在周圍組織，鈉和水的轉(zhuǎn)運主要由皮質(zhì)激素和11β羥化類固醇脫氫酶的同工酶調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)睫狀體上皮上不僅有糖皮質(zhì)、鹽皮質(zhì)激素受體還有該酶1型的表達(dá)。1型可以增加可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松，而在POAG患者房水中后者的濃度超過了前者1型的抑制劑苷珀酸（CBX)可以降低高眼壓志愿者眼壓的10％ 左右

33、【29】,3、 Blebbistatin,Blebbistatin是一種選擇性肌球蛋白ⅡATP酶抑制劑RT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)人小梁和睫狀體上都有非肌肌球蛋白重鏈ⅡA、ⅡB的表達(dá)Blebbistatin應(yīng)用于培養(yǎng)的豬的小梁細(xì)胞和睫狀體細(xì)胞，可以減少肌動蛋白纖維絲、局部的黏著斑和黏附連接Blebbistatin灌注豬眼降低了豬眼房水外流易度約50％左右肌球蛋白Ⅱ?qū)⑹且粋€很有潛力降低眼壓的治療靶點【30】,4、 他汀類降低膽固醇藥物,應(yīng)

34、用于培養(yǎng)的豬小梁和睫狀體細(xì)胞24小時內(nèi)，細(xì)胞變圓，肌動蛋白解聚，黏著斑減少灌注豬眼房水外流易度明顯降低【31】影響細(xì)胞骨架的,5、鈣調(diào)素結(jié)合蛋白 (一),是具有多種功能的肌動蛋白骨架調(diào)節(jié)劑?？梢杂绊懠拥鞍椎氖湛s性和聚合性。在高表達(dá)鈣調(diào)素結(jié)合蛋白的細(xì)胞中，短纖維束由頂角有小的紐蛋白黏附斑的三角形肌動蛋白結(jié)構(gòu)組成。部分細(xì)胞出現(xiàn)大的層型足 板、細(xì)胞內(nèi)纖維的斷裂、紐蛋白黏附斑、張力纖維黏附的消失，但是層型足板比較突出。,鈣調(diào)素結(jié)合蛋白

35、(二),因此，鈣調(diào)素結(jié)合蛋白高表達(dá)的細(xì)胞中肌動蛋白骨架結(jié)構(gòu)重置，黏附斑、細(xì)胞-基質(zhì)黏附降解消失，細(xì)胞-細(xì)胞連接穩(wěn)定性下降。這種作用可以用在青光眼的治療上通過提高房水外流易度產(chǎn)生治療作用【32】,五羥色氨受體激動劑,人小梁細(xì)胞可以檢測到表達(dá)5HT2A和 5HT2B受體的mRNA【32】。1-((S)-2-Aminopropyl)-1H-indazol-6-ol (9)是高選擇性的5-HT（2）受體激動劑，較其它激動劑更具溶液穩(wěn)定性。

36、可以降低清醒狀態(tài)下高眼壓猴模型眼壓的33%【33】。5-HT(2)受體激動劑已經(jīng)被認(rèn)定為一個新的用于治療青光眼的分類因素,大麻素類（Cannabinoids）,此類藥物的降低眼壓作用可能與大麻素類具有的刺激眼部產(chǎn)生前列腺素物質(zhì)有關(guān)【34】。并可以通過提升細(xì)胞內(nèi)K+濃度降低Ca2+的濃度進而減少谷氨酸的釋放產(chǎn)生一定的神經(jīng)保護作用【35】。若能減少全身神經(jīng)系統(tǒng)的副作用將是一種較有希望的新藥方向,內(nèi)皮素系統(tǒng)（ET）一,近年來內(nèi)皮素在青光

37、眼眼壓的升高和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡中的作用開始受到重視。ET-1在眼部主要分布在視網(wǎng)膜、視神經(jīng)和睫狀體上皮。在青光眼病人和動物模型房水和視乳頭中都觀察到一定的ET-1的水平上升，ET-B受體水平的上調(diào)。,內(nèi)皮素系統(tǒng)（ET）二,有實驗發(fā)現(xiàn)用地塞米松處理的人無色素睫狀體上皮細(xì)胞合成糖皮質(zhì)激素能力增強，引起ET-1的mRNA濃度依賴性的升高，進而使ET-1的釋放量大大增加【36】。選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑很可能會成為新的抗青光眼藥物的方向【3

38、7,38】,核苷酸（nucleotides）,房水中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有AP(4)A和AP(5)A的存在。有研究發(fā)現(xiàn)眼局部應(yīng)用AP(4)A可以降低眼壓而AP(5)A卻可以升高眼壓，認(rèn)為AP(4)A和其它二核苷酸至少是間接通過小梁網(wǎng)上的P2Y(1)受體使房水外流增加達(dá)到降低眼壓的目的【39.40.41】,阿糖腺苷（adenosine）,也被認(rèn)為是有應(yīng)用前景的降低眼壓的藥物，而且研究發(fā)現(xiàn)其2-(1-octyn-1-yl)衍生物2-AAs才具有降

39、眼壓的作用，機制可能是通過A(2)受體增加房水的外流【42】,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,有實驗發(fā)現(xiàn)主要用于高血壓的ACE抑制劑依納普利、雷米普利、福森普利有較為明顯的降低眼壓的作用。推測其可能的機制：一是通過膽堿脂酶的作用，二是提高眼局部的緩激肽水平，進而增高眼內(nèi)前列腺素的水平而降低眼壓【43】,促黑素（melanocortins）,已經(jīng)被證實其在正常眼的房水中也存在。有實驗發(fā)現(xiàn)在生理劑量下促黑素即可引起眼壓較為持久的下降。實驗中

40、沒有副反應(yīng)。促黑素和其類似物因其降低眼壓的能力、很少出現(xiàn)的副反應(yīng)以及抗變應(yīng)性抗炎特性有望成為新的抗青光眼藥物【45】,溶血磷脂酸和鞘氨醇,LLPA、 SIP是生理性內(nèi)皮分化基因受體興奮劑，可以通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸化和活化RhoGTPase的活性降低離體豬眼的房水外流易度而降低眼壓。這個結(jié)果可能顯示了房水外流的一種生理性負(fù)性調(diào)節(jié)機制【47】,神經(jīng)保護類藥物,雖然發(fā)現(xiàn)并研究了不少神經(jīng)保護的藥物，但只是作為降眼壓的輔助治療，且療效并

41、不很確切。應(yīng)用于青光眼的神經(jīng)保護藥物要滿足四條標(biāo)準(zhǔn)：1、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)上要有特定的受體。2、靶受體的激活應(yīng)能增強相應(yīng)神經(jīng)元的耐損傷能力。3、藥物在安全的藥理學(xué)劑量下應(yīng)能分布到視網(wǎng)膜和視神經(jīng)。4、青光眼的神經(jīng)保護藥物應(yīng)經(jīng)過臨床驗證,外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,目前認(rèn)為至少存在四種可溶性的對光感受器有營養(yǎng)保護作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族:FGF、表達(dá)b-FGF的細(xì)胞不僅有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞還有光感受器細(xì)胞、雙極細(xì)胞CNTF、由施萬細(xì)胞合成并儲存在細(xì)

42、胞內(nèi)，濃度也較高BNDF、目前認(rèn)為BDNF是對RGC作用最強的神經(jīng)營養(yǎng)因子。玻璃體內(nèi)注射BDNF明顯提高RGC存活率且能促進軸突再生【51】 IGF主要與組織的增殖和分化有關(guān)，在眼內(nèi)主要分布在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和內(nèi)核層【48】,谷氨酸受體拮抗劑,谷氨酸通過其受體介入了青光眼RGC的調(diào)亡，玻璃體腔內(nèi)高濃度谷氨酸本身就能直接殺死RGC。許多研究證實谷氨酸受體拮抗劑的應(yīng)用可以減輕和預(yù)防RGC的不可逆損傷。此類中較有代表性的是美金剛(Mem

43、antine)。是金剛烷胺的衍生物,谷氨酸受體拮抗劑有七類【53】,（1）非競爭性阻滯劑，如：HU-211, MK801,Memantine；（2）競爭性拮抗劑；（3）甘氨酸位點的拮抗劑 ，如犬尿喹啉酸；（4）內(nèi)源性或外源性多胺，拮抗非NMDA的谷氨酸受體；（5）突觸前抑制，通過防止膜去極化來阻斷谷氨酸的釋放；（6）NMDA受體上的二硫鍵的結(jié)合，阻止NO的產(chǎn)生；（7）電壓依賴性鈣離子通道的阻滯,美金剛(Memantine

44、)。是金剛烷胺的衍生物，,非選擇性NMDA受體阻滯劑，本是神經(jīng)科用于治療Alzheimer’s病和震顫麻痹的藥物。實驗發(fā)現(xiàn)它可以阻止大鼠或猴實驗性青光眼過度的NMDA受體活性增強，而不會影響神經(jīng)節(jié)細(xì)胞正常生理功能下所需的NMDA受體的活性，從而減輕NMDA受體活性增強導(dǎo)致的節(jié)細(xì)胞調(diào)亡，一定程度上減緩或減輕視野的損害。并且它和受體結(jié)合的時間較短，因而臨床耐受性較好。是一種很有前途的神經(jīng)保護類藥物。第二代衍生物硝基美金剛的效果優(yōu)于美

45、金剛【54，55】,鈣離子通道拮抗劑,青光眼RGC調(diào)亡的多種機制均與細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的改變有關(guān)。鈣離子通道阻滯劑通過抑制Ca2＋和細(xì)胞內(nèi)Ca2＋釋放阻斷興奮性氨基酸介導(dǎo)的毒性，同時還具有抑制自由基，增加血流和穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。,給予POAG患者異博定【56】,青光眼視神經(jīng)損害的進展明顯慢于對照組；對于正常眼壓性青光眼，隨訪3～4年，所有口服異博定的患者視神經(jīng)損傷均無進展，而對照組進展達(dá)44％。在實驗室和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道拮

46、抗劑具有降眼壓作用。 Abelson等發(fā)現(xiàn)在高眼壓患者，0.25％異博定點眼可引起眼壓迅速持久的下降【57】Schroeder等【58】的研究表明異博定的降眼壓作用可能由于促進了房水外流,一氧化氮途徑的抑制劑,一氧化氮是在NOS作用下由L-精氨酸產(chǎn)生，具有自由基的性質(zhì)，可損傷神經(jīng)細(xì)胞。抑制NO可保護缺血和興奮性毒素介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷【59】。抑制NO的途徑有：（1）抑制NOS活性，對 NOS抑制劑可完全阻止NOS合成NO（2）調(diào)

47、節(jié)谷氨酸代謝：抑制NO合成。（3）抑制NOS的合成：皮質(zhì)類固醇激素抑制細(xì)胞因子對誘導(dǎo)型NOS的誘導(dǎo)。（4）抑制NO的作用：美藍(lán)可抑制NO的作用,氧自由基清除劑,缺血再灌注損傷能產(chǎn)生大量的氧自由基，它們能直接與脂質(zhì)、核酸蛋白發(fā)生發(fā)應(yīng)，同時又可促使興奮性毒素的釋放，兩者共同作用加速神經(jīng)元死亡【60】。氧自由基清除劑包括過氧化物酶、超氧化物歧化酶等內(nèi)源性酶系統(tǒng)，以及維生素C及維生素E等抗氧化的維生素。也有研究發(fā)現(xiàn)天然的葉黃素和玉米黃

48、素也可以對高眼壓動物模型的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有抗氧化損傷的保護作用【61】,線粒體膜穩(wěn)定劑,隨著對與細(xì)胞調(diào)亡機制的不斷深入了解，發(fā)現(xiàn)線粒體也參與了細(xì)胞的調(diào)亡過程。前面所述的溴莫尼定就可以在一定程度上通過降低線粒體內(nèi)膜的電位來減緩調(diào)亡損傷CGP3466B在神經(jīng)變性動物模型中就表現(xiàn)出了能夠維持線粒體完整和穩(wěn)定的作用【62】,β受體阻滯劑,β受體阻滯劑是臨床應(yīng)用最為廣泛的降眼壓藥，其降眼壓效果明確。近年來，β受體阻劑對視功能、眼底血液循環(huán)及視神

49、經(jīng)視網(wǎng)膜的影響成為人們研究的熱點倍他心安是選擇性β1受體阻滯劑，同時具有Ca2＋拮抗作用。大量研究表明，倍他心安的降壓作用不如噻嗎心安顯著，但其視神經(jīng)保護作用強于噻嗎心安,對高眼壓患者應(yīng)用0.5％噻嗎心安和對照組研究,Schwartz【63, 64】對高眼壓患者應(yīng)用0.5％噻嗎心安和對照組隨診18～24月，發(fā)現(xiàn)除眼壓下降外，噻嗎心安治療組患者視網(wǎng)膜血管管徑相對增加，視神經(jīng)纖維層顯著增厚，視杯顯著縮小并伴有視盤顏色恢復(fù)。多變量分

50、析顯示，這些眼底改變與治療中的眼壓下降無明顯相關(guān)性,α2腎上腺素能受體激動劑,此類藥物除具有較強的降低眼壓作用外，在實驗動物模型中已證實其在青光眼治療中具有獨特的RGC保護作用。在對成年大鼠視神經(jīng)壓迫后，腹膜內(nèi)立即給予阿法根可使視神經(jīng)軸突興奮性增加2.5倍,使RGC活性增加4倍，說明對神經(jīng)退行性變具有保護作用【65】,銀杏葉提取物,有研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉的提取物主要成分是銀杏甙B，可使部分正常眼壓性青光眼病人的視野損害減輕或減緩，但其機制

51、不明【66】。,促紅細(xì)胞生成素,玻璃體內(nèi)給予促紅細(xì)胞生成素可以保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。經(jīng)過促紅細(xì)胞生成素處理的大鼠神經(jīng)節(jié)細(xì)胞計數(shù)與正常對照組沒有顯著性差異，提高了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生存率，具體的作用機制有待進一步的研究【67】 。,M10 金屬鰲合物,具有和抗氧化劑一樣的保護神經(jīng)元細(xì)胞免遭氧化損傷的作用，有研究者設(shè)計并合成了以氨基酸為載體的具有清除自由基和金屬鰲合物兩種功能的水溶性雙功能分子M10，且有較低的細(xì)胞內(nèi)擴散，其作用較只具有一種功

52、能的更好【68】,改善眼部血流動藥物,除了降低眼壓和神經(jīng)保護之外，改善眼部的血液循環(huán)也作為青光眼治療的一種策略。研究發(fā)現(xiàn)左旋精氨酸【69】、昔多芬 【70】可以改善眼底血供。降低眼壓本身就可以在一定程度上使眼底的血管擴張，增加血供。某些降低眼壓的藥物也有一定程度的擴張血管的作用。,總 結(jié),雖然不斷發(fā)現(xiàn)某些藥物具有降低眼壓或保護視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用，但多數(shù)仍然限于實驗動物身上。目前臨床上主要的抗青光眼措施仍然是降低眼壓到可以減緩