血液及造血系統(tǒng)藥理

1、第26章 抗心絞痛藥,心絞痛,定義：多種原因引起的暫時性心肌缺血所導(dǎo)致的癥候群表現(xiàn)：突發(fā)性心前區(qū)及胸骨后陣發(fā)性絞痛或悶痛病因：很多，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，缺血性心臟?。┳畛Ｒ姽跔顒用}粥樣硬化→冠脈血流量不足→心肌氧供不應(yīng)求→心肌缺血缺氧→產(chǎn)生乳酸、丙酮酸堆積→刺激交感神經(jīng)→傳入中樞,病人胸骨后部或左前胸呈陣發(fā)性絞痛、悶痛、壓榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。疼痛時間1-5 min (＜15min)，休息或用藥物治療后?？?/p>

2、緩解。,心絞痛癥狀,勞累性心絞痛：由體力勞累、情緒激動等引起，心肌耗氧量增加時發(fā)作，靜止時無癥狀包括：穩(wěn)定型；初發(fā)型；惡化型(不穩(wěn)定型）自發(fā)性心絞痛：較少見，冠脈痙攣，心肌供血減少，病人無冠狀粥樣硬化，一般活動、休息或夜間發(fā)作 包括：臥位型；變異型……3、混合型心絞痛：發(fā)作頻繁，程度日益嚴(yán)重，疼痛持續(xù)時間延長，休息或勞累時都可能發(fā)生，介于心絞痛和心肌梗死之間,心絞痛分型,心 絞 痛,冠脈痙攣,心肌缺血缺氧,心肌耗

3、氧量增加,冠脈狹窄,乳酸、丙酮酸、組胺k+，刺激神經(jīng)末梢,心室壁張力↑,,,,冠脈粥樣硬化或血栓,心率↑心收縮力↑,每分射血時間↑,,,,,,,舒張冠脈→解除痙攣、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)→冠脈供血↑舒張靜脈→回心血量↓→前負(fù)荷↓→心肌耗氧↓舒張動脈→外周阻力↓→血壓↓→后負(fù)荷↓→心肌耗氧↓抑制心臟→心率↓、心收縮力↓→心肌耗氧↓,治療原則,硝酸甘油,擴(kuò)張靜脈，減少回心血量，降低前負(fù)荷擴(kuò)張動脈，減輕射血阻力

4、，降低后負(fù)荷，大劑量因降壓反射性使心率加快擴(kuò)張冠脈，心肌血流重分布，利于缺血區(qū)灌注開放側(cè)支循環(huán),,心室壁血供,藥物的全身擴(kuò)血管作用，使左室舒張末壓↓，血液易從心外膜流向缺血的心內(nèi)膜下層,硝酸甘油,擴(kuò)張粗大的輸送血管或側(cè)枝血管。缺血區(qū)阻力血管擴(kuò)張，血流易從非缺血區(qū)的輸送血管經(jīng)側(cè)枝血管流向缺血區(qū),,硝酸甘油,,,心肌局部缺血時 給硝酸甘油后,主動脈,輸送血管,阻力血管,,,B非缺血區(qū),A缺血區(qū),B,A,,,,,,,,,

5、,,,,1、各型心絞痛 穩(wěn)定型（首選）：擴(kuò)血管→心臟負(fù)荷↓→心肌耗氧量↓，促進(jìn)血流重分布 變異型：擴(kuò)張粗大及側(cè)枝冠脈，尤其解除冠脈痙攣?zhàn)饔?，使冠脈供血↑2、急性心梗：心肌耗氧量↓，改善缺血區(qū)供血,臨床應(yīng)用,繼發(fā)于擴(kuò)血管眼、腦血管舒張：眼內(nèi)壓? ，顱內(nèi)壓?，頭痛，青光眼、顱內(nèi)壓高者禁用體位性低血壓和暈厥反射性心率加快：合用?受體阻斷藥高鐵血紅蛋白癥耐受性：持續(xù)應(yīng)用2-3周出現(xiàn)，停藥1-2周消失,不良反應(yīng),阻斷心臟?

6、1-R，心率↓、心收縮力↓、心肌耗氧↓減慢心率，心臟舒張期延長，有利于增加冠脈灌流時間增高非缺血區(qū)血管阻力，有利于增加缺血區(qū)供血減弱心肌收縮力，使心室射血時間↑，心輸出量減少，心室壁張力增大，耗氧量增加，易誘發(fā)心力衰竭和哮喘,β受體阻滯藥-普萘洛爾,,,心率 ? ? 心力 ? ?射血時間

7、 ? ?心室容積 ? ?,,,硝酸甘油 普萘洛爾,與硝酸甘油合用可取長補(bǔ)短,β-R阻斷藥減慢由硝酸酯類引起的心率加快硝酸酯類縮小由β-R阻斷藥擴(kuò)大的心室容積二者合用，取長補(bǔ)短、增強(qiáng)療效,兩藥均可致血壓下降，從而降低冠脈灌注壓，故合用時應(yīng)減量,可用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛對冠脈痙攣誘發(fā)的變異型心絞痛不宜應(yīng)用，因本藥可收縮冠脈,β受體阻滯藥-

8、普萘洛爾,鈣拮抗劑-維拉帕米,降低心肌耗氧量擴(kuò)張血管，減輕心臟后負(fù)荷抑制Ca2+內(nèi)流，心肌收縮力減弱，心率減慢抑制交感神經(jīng)末梢遞質(zhì)釋放擴(kuò)張冠脈及開放側(cè)枝循環(huán)，增加冠脈供血心肌細(xì)胞保護(hù)作用 可用于各型心絞痛，尤其變異型心絞痛,抗動脈粥樣硬化藥,通過調(diào)節(jié)血脂，改變脂蛋白組成而發(fā)揮作用凡能使LDL、VLDL、TC、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的藥物，均有抗AS作用,HMG-CoA還原酶抑制藥（他汀類）：降低

9、總膽固醇，應(yīng)用(首選)。膽汁酸結(jié)合樹脂煙酸苯氧酸類多烯不飽和脂肪酸類抗氧化劑保護(hù)動脈內(nèi)皮藥物,抗動脈粥樣硬化藥,第27章 血液系統(tǒng)藥,,第一節(jié) 抗貧血藥,貧血：是指循環(huán)血液中的紅細(xì)胞數(shù)量或血紅蛋白含量長期低于正常值,缺鐵性貧血（補(bǔ)鐵）巨幼紅細(xì)胞性貧血（補(bǔ)充葉酸或維生素B12）再生障礙性貧血,鐵是紅細(xì)胞成熟階段合成血紅素必不可少的物質(zhì)。吸收到骨髓的鐵，吸附在有核紅細(xì)胞膜上并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的線粒體，與原卟啉結(jié)合形成血紅素。后

10、者再與珠蛋白結(jié)合，形成血紅蛋白常用的鐵劑有：硫酸亞鐵、枸椽酸鐵銨、山梨醇鐵等,鐵劑,吸收：Fe2+，小腸，被動轉(zhuǎn)運(yùn)，少部分主動轉(zhuǎn)運(yùn) Fe2+ Fe3+ + 轉(zhuǎn)鐵蛋白 造血組織,,Fe2+,轉(zhuǎn)鐵蛋白,造血,,,,,鐵劑,,,,不良反應(yīng),胃腸道刺激：飯后服用，呈劑量依賴性偶爾便秘：因鐵和H2S生成硫化鐵，減少了H2S對腸壁的刺激作用注射有局部刺激癥狀，長期大劑量可致鐵中毒,屬于水溶性B

11、族維生素人體必需從食物中獲取廣泛分布于動、植物性食物，其中以酵母、肝、綠葉蔬菜中含量最多,葉酸,藥理作用,甲基供體 還原成5-甲基四氫葉酸，作為甲基供體，使維生素B12轉(zhuǎn)變成甲基B12，而自身轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸傳遞一碳單位 四氫葉酸傳遞一碳單位(-CH3、-CHO、=CH2)，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸,巨幼紅細(xì)胞性貧血葉酸對抗藥引起的貧血（甲氨喋呤、乙胺嘧啶），采用亞葉酸鈣VB12缺乏所致的惡性貧血，改善血象，但不能

12、減輕助于胎兒生長發(fā)育,臨床應(yīng)用,也叫鈷胺素，含鈷的維生素，存在于動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中藥理作用：參與制造骨髓紅細(xì)胞促進(jìn)THFA的循環(huán)利用促進(jìn)脂類代謝,維生素 B12,巨幼紅細(xì)胞貧血神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛,臨床應(yīng)用,一種糖蛋白激素，分子量34 kDa90%由腎小管旁間質(zhì)細(xì)胞分泌，促進(jìn)紅細(xì)胞增殖和分化，阻礙程序性死亡臨床應(yīng)用EPO缺乏性貧血EPO可使造血功能增強(qiáng)，需補(bǔ)充鐵可致血壓升高，血栓生成,促紅細(xì)胞生成素（EPO

13、）,生理情況下，機(jī)體內(nèi)凝血和抗凝血，纖溶和抗纖溶，保持著動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦平衡遭破壞就會出現(xiàn)血栓性或出血性疾病抗凝血藥是指能通過干擾機(jī)體生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物,第三節(jié) 抗凝血藥,凝血酶原激活物的形成：Ⅹ Ⅹa 凝血酶的形成：凝血酶原(Ⅱ) 凝血酶(Ⅱa) 纖維蛋白的形成：纖維蛋白原(Ⅰ) 纖維蛋白(Ⅰa),,,,凝血三階段,凝血因子：12種，多在肝臟合成Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的合成需要維生

14、素K的參與,凝血酶原→凝血酶,→多聚體→血凝塊,凝血酶原激活物的形成,抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），抑制Ⅱa，Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa，Ⅻa蛋白質(zhì)C，抑制Ⅴa，Ⅷa，Ⅹa,抗凝血系統(tǒng),體內(nèi)、體外抗凝藥：肝素 體內(nèi)抗凝藥：香豆素類 體外抗凝藥：枸櫞酸鈉,抗凝血藥的分類,肝素,1916年最先于動物肝臟發(fā)現(xiàn)是一種粘多糖，常與硫酸和羧酸結(jié)合而具酸性，帶大量負(fù)電荷普通肝素分子量為3-30 kDa，小于6 kDa為低分子量肝素（LMWH）藥用提取自豬腸

15、黏膜和牛肺,吸收 口服無效，常靜脈給藥分布 高極性大分子物質(zhì)，不易透過生物膜，80%血漿蛋白結(jié)合率代謝 經(jīng)肝臟的肝素酶代謝排泄 多以代謝物形式經(jīng)腎臟排出，部分經(jīng)肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。半衰期隨劑量變化而變化,體內(nèi)過程,體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ)活性，提速1000倍抗血小板聚集抗動脈粥樣硬化促進(jìn)脂蛋白酶的釋放，分解TG，加速VLDL的分解，提高HDL,藥理作用,對于先天性ATⅢ缺乏癥的病人，肝素是

16、無效的,血栓栓塞性疾病，防止血栓形成和栓塞缺血性心臟病彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，早?。。⌒呐K手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析時體外抗凝,臨床應(yīng)用,肝素對已經(jīng)形成的血栓無效,過量引起自發(fā)性出血，嚴(yán)重者靜注魚精蛋白解救孕婦使用導(dǎo)致早產(chǎn)及胎兒死亡脫發(fā)、骨質(zhì)疏松、皮疹等過敏反應(yīng),不良反應(yīng),1. 嚴(yán)重肝、腎功能不全2. 具有出血性素質(zhì)、血友病3. 潰瘍病、惡性高血壓、腦溢血患者4. 外科手術(shù)或外傷5. 圍產(chǎn)期婦女6. 活動性肺結(jié)核、細(xì)

17、菌性心內(nèi)膜炎患者,禁忌癥,與肝素相比半衰期長，生物利用度大對Ⅹa抑制作用強(qiáng)，對Ⅱa的抑制作用弱抗凝作用強(qiáng)，不受血小板因子4的抑制出血傾向小，對血小板聚集的影響小常用：依諾肝素、替地肝素,低分子量肝素（LMWH）,特異的強(qiáng)凝血酶抑制劑能與體內(nèi)游離或結(jié)合型的凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性抑制Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ的活化，抑制Ⅱ介導(dǎo)的血小板活化，加強(qiáng)纖溶酶原激活劑的溶血栓作用比肝素強(qiáng)3-5倍，且不要求輔助因子存在，因此能用于ATⅢ缺乏者的抗

18、凝治療,水蛭素,,基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素 雙香豆素 華法林 醋硝香豆素,香豆素類 (口服抗凝藥),吸收 口服吸收快，生物利用度約100%分布 血漿蛋白結(jié)合率高(99%以上)，可透過PB消除 肝藥酶代謝，腎臟排泄,體內(nèi)過程,藥理作用,僅具有體內(nèi)抗凝作用起效慢，作用較持久VK的拮抗劑，抑制VK環(huán)氧還原酶，阻礙VK的循環(huán)再利用而產(chǎn)生抗凝作用 對已活化的凝血因子無影響，停藥后各凝

19、血因子的形成尚需一定時間,血栓性疾病預(yù)防手術(shù)后靜脈血栓形成心肌梗塞的輔助用藥,臨床應(yīng)用,口服有效、價廉、維持時間長但奏效慢、劑量不易控制,出血：表現(xiàn)為牙齦出血、血尿、皮膚粘膜瘀斑及其他臟器的出血。過量時大劑量補(bǔ)充VK治療皮膚和軟組織壞死：機(jī)制不清其他：胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞增多、致畸等,不良反應(yīng),增強(qiáng)廣譜抗生素可抑制腸道菌群，使維生素K合成減少也使其療效增強(qiáng)高血漿蛋白結(jié)合率藥物（保泰松、甲磺丁脲）能與之競爭血漿蛋白，使游離型增

20、加而增強(qiáng)療效與阿司匹林的抗血栓作用具有協(xié)同作用肝藥酶抑制劑如氯霉素可使其作用增強(qiáng)減弱肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯妥英鈉、苯巴比妥，利福平）可加速其代謝，使療效降低,藥物間相互作用,降低Ca2+濃度，妨礙Ca2+的促凝作用僅具有體外抗凝作用（輸血可用）引起低血鈣，導(dǎo)致心功能不全,枸櫞酸鈉,第五節(jié) 抗血小板藥,血小板的生理功能：粘附、聚集、釋放和分泌顆粒內(nèi)容物 (如ADP、5-HT等)，形成血栓血小板的活化：由靜息狀態(tài)的血小板轉(zhuǎn)變?yōu)樯砉?/p>

21、能的狀態(tài),影響血小板代謝酶的藥物· 環(huán)氧合酶抑制劑：阿司匹林· TXA2合成酶抑制劑：利多格雷· 腺苷環(huán)化酶激活劑：前列環(huán)素 (PGI2)· 磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達(dá)莫 (潘生丁)抑制ADP活化血小板的藥物· 噻氯匹啶、氯吡格雷血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑· 阿昔單抗 · 非肽類,抗血小板藥物分類,不可逆地抑制血小板環(huán)氧合酶

22、減少TXA2的產(chǎn)生 阻礙血小板的聚集,阿司匹林,血小板功能亢進(jìn)引起的血栓 降低急性心梗再梗死率和死亡率,前列環(huán)素 (PGl2),激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），刺激cAMP生成，降低血小板的敏感性，抑制血小板聚集，拮抗TXA2的作用,維生素K（vitamin K）,基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌K1：存在于綠色植物中K2：由腸道細(xì)菌合成K3：人工合成K4：人工合成,第六節(jié) 止血藥,維生素K,作為肝臟中羧化酶的輔酶，參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋

23、白質(zhì)C在肝臟中的合成,凝血因子前體,,凝血因子,羧化酶,氫醌型VK,,環(huán)氧型VK,,環(huán)氧還原酶,香豆素類,,,+,Ca2+,,凝血,枸櫞酸鈉,,,維生素K缺乏性出血：梗阻性黃疸、早產(chǎn)兒、久用廣譜抗生素，口服抗凝血藥過量。但對先天性或嚴(yán)重肝病所致低凝血酶原癥無效口服抗凝藥過量的解救：香豆素類或水楊酸過量引起的出血長期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維生素K缺乏抗凝血類滅鼠藥中毒的解救（溴敵隆、溴鼠靈）,臨床應(yīng)用,iv過快時，潮紅、出