麻醉專業(yè)作用于血液及造血器官的藥物

1、作用于血液及造血器官的藥物,第二十九章,,概述相關(guān)疾病,血栓 防栓、抗栓、溶栓 出血 止血、促凝血 貧血 對因及補(bǔ)充療法 白血病 抗癌治療,,,,,凝血結(jié)果,止血,血栓形成,,,1.血管破損處,血小板激活,釋放凝血物質(zhì),出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng),,生理性止血過程,1.血管平滑肌收縮,2.血小板的黏附和聚集 短暫的止血,,3.激活凝血系統(tǒng),,4.纖維蛋白形

2、成 有效的止血,,5.血液凝固（即血栓形成）,凝血只發(fā)生在受損血管局部 同時(shí)激活抗凝血系統(tǒng),血液凝固相關(guān)知識（一）,血凝概念：是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)過程。凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)。國際凝血因子命名委員會根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序，以羅馬數(shù)字編號的有13種，即Ⅰ--- ⅩⅢ。常稱作FⅠ--- F ⅩⅢ。,,凝血因子的命名,附： PK 前激肽釋放酶 Ka

3、 激肽釋放酶 PL或PF3 血小板磷脂 HMWK 高分子激肽酶 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子稱維生素K依賴性凝血因子。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ和HK（高分子激肽原）在凝血反應(yīng)中起輔因子作用。,,,,,,凝血過程示意圖,TF：組織因子Ka：激肽釋放酶Pk：前激肽釋放酶HK：高分子激肽原,血液凝固相關(guān)知識（二）,各種凝血因子相繼激活

4、 ↓　　　　　 凝血酶原激活復(fù)合物形成 （Ⅹa-Ga2+ - Ⅴ -PL） ↓ 凝血酶原(Ⅱ) → 凝血酶(Ⅱa )　 　　 ↓ 纖維蛋白原 → 纖維蛋白　　　　　　　　

5、　　　 ↓ 引起血栓形成,凝血過程,纖溶系統(tǒng)知識,纖溶: 血液凝固過程中形成的纖維蛋白，被分解液化的過程，叫纖維蛋白溶解（簡稱纖溶）。纖溶系統(tǒng): 參與纖溶過程的一系列化學(xué)物質(zhì)組成的系統(tǒng)之。包括：纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶原激活物與抑制物。 纖溶可分為纖溶酶原的激活與纖維蛋白（或纖維蛋白原

6、）的降解（FDP）兩個(gè)階段。,由腎血管及集合管上皮細(xì)胞產(chǎn)生,主要藥物分類,抗凝血藥 纖維蛋白溶解藥 纖維蛋白溶解抑制藥 抗血小板藥 促凝血藥 抗貧血藥和造血細(xì)胞生長因子,第一節(jié) 抗凝血藥,一、間接凝血酶抑制藥肝素 (Heparin) 【來源與化學(xué)】1. 為硫酸粘多糖，分子量大約為5-30kDa。2. 具有強(qiáng)酸

7、性，帶有大量負(fù)電荷。3.最早從肝臟中發(fā)現(xiàn)、提取，故名肝素。4. 現(xiàn)多取自豬腸粘膜及豬、牛肺, 常用其鈉鹽即肝素鈉。5.多存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中。,（一）肝素 (Heparin),【藥理作用】1.抗凝血作用（1）體、內(nèi)外強(qiáng)大抗凝；（2）iv.立即作用，滅活多種凝血因子；（3）iv. 10min,血液凝固時(shí)間及部分凝血時(shí)間（activated partial thromboplastin time,APTT)明

8、顯延長；（4）對凝血酶元時(shí)間（prothrombin)影響弱,2.調(diào)血酯：血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒和VLDL。3.抗炎：抑制炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞4.抗血管內(nèi)膜增生：抑制血管平滑肌增殖5.抑制血小板聚集：通過抑制凝血酶,【肝素抗凝機(jī)制】,1. 加強(qiáng)ATⅢ的作用，間接抑制凝血酶。 2. ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻa、 Ⅺa 、 Ⅸa和Ⅹa等含絲氨酸殘基蛋白酶的抑制劑，通過與凝血酶精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成ATⅢ-凝血

9、酶復(fù)合物使酶滅活。3.肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。,,,【肝素抗凝機(jī)制】,肝素＋AT-Ⅲ → 肝素- AT-Ⅲ 凝血酶 Ⅱa、 Ⅸa和Ⅹa ↓ 肝素- AT-Ⅲ - 凝血酶復(fù)合物 → 發(fā)揮抗凝作用

10、↓解離 　 ↓ 肝素 AT-Ⅲ - 凝血酶復(fù)合物 ↓　　　　　　　↓ 反復(fù)利用 被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除,,,【肝素使AT-Ⅲ抗凝活性↑機(jī)制】,肝素與AT-Ⅲ結(jié)合 形成肝素- AT-Ⅲ復(fù)合物使其構(gòu)型發(fā)生改變 活性部位（精氨酸殘基）充分暴露 加速AT-Ⅲ（精氨酸）與凝血因子（絲氨酸）通過肽鍵的

11、結(jié)合 形成肝素- AT-Ⅲ - 凝血酶復(fù)合物 并抑制這些凝血因子的活性 使其滅活 起抗凝作用；,,,,,,,,【肝素與低分子量肝素不同點(diǎn) 】,肝素通過AT-Ⅲ滅活凝血因子Ⅱa、 Ⅸa、Ⅹa 時(shí),必須同時(shí)與AT-Ⅲ和這些凝血因子結(jié)合。 低分子量肝素滅活凝血因子Ⅹa 時(shí),僅須與AT-Ⅲ結(jié)合;,【肝素抗凝的特點(diǎn)】,1.口服無效，只能靜脈給藥。 2.肝素作用的靶點(diǎn)多→可滅活多個(gè)凝血因子---Ⅱ

12、a、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、 激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶。3.體內(nèi)、外均有強(qiáng)大抗凝作用（肝素1u能使1ml血漿不凝）。4.抗凝作用迅速（肝素iv 10 min 起效），但維持時(shí)間短（大約 3-4 h）.,【臨床應(yīng)用】,1.防治血栓栓塞性疾?。悍乐寡ㄐ纬珊蛿U(kuò)大,對已形成血栓無溶解作用。2.體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等。 3.DIC--早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗。可用于膿毒血癥

13、、胎盤早剝、惡性腫瘤溶解等所致的DIC。4.防治心梗和腦梗：可預(yù)防大塊前壁心梗患者發(fā)生的動脈栓塞。,腦血栓、肺血栓、周圍動脈血栓等,【肝素不良反應(yīng)及用藥注意】,1.自發(fā)性出血 （主要不良反應(yīng)）預(yù)防和處理 （1）定期監(jiān)測凝血時(shí)間：PTT維持在正常值50-80秒的1.5-2.5倍（2）停用肝素（3）應(yīng)用特效對抗解毒劑—魚精蛋白。2.骨質(zhì)疏松（可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)）。,1mg魚精蛋白可中和100μ肝素，每次劑量不

14、超過50mg。,3.血小板減少：血小板減少性紫癜，為5%。發(fā)生在用藥后7-10天，與免疫反應(yīng)有關(guān)。4.過敏反應(yīng)：偶有哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。孕婦可致早產(chǎn)和死胎。機(jī)制：肝素可促進(jìn)血小板因子4（PF4）釋放并與之結(jié)合，形成肝素-PF4復(fù)合物，再與特異性抗體形成肝素-PF4-IgG復(fù)合物，引起病理反應(yīng)。,【禁忌癥】,1.肝腎功能不全者禁用。2.有出血傾向者（ 潰瘍病、惡性高血壓、顱內(nèi)出血、血友病等）3.孕婦使用引起:先兆流產(chǎn)、

15、早產(chǎn)、死胎和畸胎。,（二）低分子量肝素(LMWH),【常用制劑】 依諾肝素、 替地肝素、 弗希肝素 、洛吉肝素、洛莫肝素（分子量低于6.5kDa) 【給藥途徑】 1.靜脈給藥 2. 皮下注射,常用于深靜脈栓塞、和肺栓塞的預(yù)防和治療，也可用于心梗、心絞痛、血液透析和體外循環(huán)等。,【作用特點(diǎn)】,1.由普通肝素直接分離或降解后分離所得。2.選擇性作用Ⅹa ，通過加速Ⅹa滅活發(fā)揮抗凝作用 。3.抗Ⅹa活

16、性/抗凝血活性比值為1.5-4.0，而肝素為1.0?？顾ㄗ饔脧?qiáng)，致出血作用弱。4.對血小板功能影響小。5.半衰期長，IV.可維持12h; 生物利用度高。6. 主要不良反應(yīng)：出血、不易引起血小板減少。,二、凝血酶抑制藥香豆素類（coumarins）,主要有阿加曲班、水蛭素和香豆素類?！境Ｓ盟幤贰?雙香豆素（敗壞翹搖素） 華法林（芐丙酮香豆素） 新抗凝（醋硝香豆素） 最初發(fā)現(xiàn)于腐敗的黃零陵香草

17、 屬口服抗凝血藥,【體內(nèi)過程】,1.吸收：口服吸收良好，生物利用度幾乎100%。2.分布: 血漿蛋白結(jié)合率大于95%；不能透過血腦屏障，但能透過胎盤屏障。3.代謝和排泄:肝臟代謝；腎臟排泄;血漿半衰期約40h，作用可維持2-5天。,【作用和機(jī)制】,1.口服具有抗凝作用2.抗凝機(jī)制 為競爭性VitK拮抗劑,阻斷VitK環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變 為氫醌形式。 在肝內(nèi)抑制凝血因子---Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體和抗凝血

18、蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化,使其處于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。,,,香豆素類（coumarins）,谷氨酸羧化酶 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa 氫醌型VitK VitK環(huán)氧化物

19、 (－)香豆素類 VitK 環(huán)氧化物還原酶,,,,,香豆素類作用機(jī)制示意圖,維生素K是其輔酶,肝素,,,,-,Vit.K,,,,,,(抗凝血酶III↑ )

20、,+,,,,香豆素類拮抗VitK,,【作用特點(diǎn)】1.口服易吸收,故稱為口服抗凝藥.2.體內(nèi)抗凝，體外不抗凝 香豆素類→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的羧化(活化);→這些過程是在肝臟內(nèi)進(jìn)行的.3.抗凝作用緩慢、溫和、持久4.華法林和新抗凝的抗凝作用較雙香豆素→強(qiáng)而快。,【臨床應(yīng)用】,1.主要用于防治血栓栓塞性疾?。红o脈血栓、肺血栓、心房纖顫和心臟瓣膜所致血栓等(可長期服用華法林）。2.

21、一般與肝素同時(shí)---聯(lián)合使用（序貫療法）①肝素起效快→應(yīng)急→3-4 天停藥②香豆素類→作用緩慢而持久3.與抗血小板藥合用（阿司匹林，利多鉻雷等）可使外科大手術(shù)、風(fēng)心、人工瓣膜置換術(shù)后的靜脈血栓發(fā)生率降低。,【不良反應(yīng)及用藥注意】,1.過量易引起自發(fā)性出血（最嚴(yán)重為顱內(nèi)出血）處理：①可用大量VitK對抗,但作用緩慢。②病情較重時(shí),要輸新鮮血漿、全血對抗(其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子)。2.影響胎兒骨骼發(fā)育華法林可影響胎兒骨

22、骼和血液蛋白質(zhì)的γ羧化作用。,【藥物的相互作用】,1.增強(qiáng)香豆素類藥物作用的因素（1）阿司匹林、保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮能使血漿中 游離香豆素類濃度升高，增加血藥濃度。（2）廣譜抗菌藥如第三代頭孢菌素可增強(qiáng)其作用。（3）肝病時(shí)因凝血因子合成減少，增強(qiáng)其作用。（4）甲狀腺素能增加香豆素類與受體的親和力；甲氰咪胍、戒酒硫、滅滴靈抑制該類藥物代謝，增強(qiáng)其作用。,抑制腸道產(chǎn)生維生素K的細(xì)菌，維生素K吸收減少，妨礙凝血因子合成。

23、,2.降低香豆素類藥物作用的因素（1）巴比妥類、利福平、灰黃霉素能使該類藥物消除增加。（2）維生素K能增加凝血因子合成，降低該類藥物作用。（3）消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華 法林的吸收和生物利用度,肝素與香豆素類作用比較： 肝素 華法林（芐丙酮香豆素) Haparin warfarin 用法： 靜脈

24、 口服靶點(diǎn)： AT-Ⅲ Vit K （抗凝血酶III）凝血 Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、 Ⅺa、 Ⅱ （凝血酶原）、因子 Ⅻa、 Ka和纖溶酶 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救： 魚精蛋白 VitK、新鮮血漿、全血途徑： 體內(nèi)、外

25、 體內(nèi)時(shí)間： 快 慢、持久,,,,三、體外抗凝血藥--枸櫞酸鈉,【藥理作用】 枸櫞酸鈉的酸根與Ga2+可形成→難解離的可溶性絡(luò)合物→導(dǎo)致血中Ga2+濃度降低→血液凝固過程受阻。,【臨床應(yīng)用】,1. 僅用于體外抗凝2. 輸血時(shí)作為抗凝劑（每100ml血漿加2.5%枸櫞酸鈉液10ml）注意：輸血過快或量大（1000ml以上）→可發(fā)生中毒，→ 血 Ga2+降低 → 可用葡

26、萄糖酸鈣搶救。,第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥與纖 維蛋白溶解抑制藥,纖維蛋白溶解藥常用藥物：鏈激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK）纖維蛋白溶解抑制藥 (抗纖溶藥)常用藥物:氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA）氨甲環(huán)酸 （AMCHA）.,一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）,【作用機(jī)制 】 間/直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)椤w溶酶 常

27、用于急性栓塞性疾病→溶解新近形成的血栓→故稱為溶栓藥；因?qū)σ呀?jīng)機(jī)化的血栓無效，故應(yīng)及早使用.,,一、纖維蛋白溶解藥----鏈激酶 （streptokinase),【作用特點(diǎn) 】1.β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取2.作用機(jī)制 --- 間接激活3.溶解新近形成的血栓（6h以內(nèi)）【臨床用途 】1.肺栓塞和深部靜脈栓塞。2.用于心急梗死和腦梗死的早期治療,一、纖維蛋白溶解藥----鏈激酶

28、 （streptokinase),【不良反應(yīng) 】1.出血(有嚴(yán)重出血)機(jī)制：纖溶酶的選擇性差→對Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ 等部分凝血因子及正常纖維蛋白也有降解作用。處理：靜注對羧基芐胺（氨甲苯酸）、同時(shí)可補(bǔ)充新鮮血漿或全血。,一、纖維蛋白溶解藥----鏈激酶 （streptokinase),【不良反應(yīng) 】2.抗原性（首次加大劑量）和致熱性。 SK(鏈激酶) 是從β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，可引起

29、抗原-抗體反應(yīng)→發(fā)熱、過敏等。,一、纖維蛋白溶解藥----鏈激酶 （streptokinase),【禁忌癥 】1.活動性出血及有出血傾向者禁用（如:高血壓、消化性潰瘍、術(shù)后傷口愈合期）。2. (鏈激酶)SK可水解部分凝血因子，一般不與抗凝藥合用。,一、纖維蛋白溶解藥----尿激酶 （urokinase, UK）,【作用機(jī)制】 直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶， 溶解血

30、栓【臨床應(yīng)用】1.用途同SK。2.適用于對SK過敏或耐受者（因無抗原性）。3.對腦部栓塞效果特別好。4.價(jià)格昂貴。,SK和UK的異同點(diǎn),【相同點(diǎn)】1、促進(jìn)纖溶酶原激活為纖溶酶，使新形成血栓溶解。2、用于急性血栓栓塞性疾??；對形成已久并已經(jīng)機(jī)化的血栓無效。3、主要不良反應(yīng)為出血?！静煌c(diǎn)】1、SK對纖溶酶原無直接作用；UK為直接作用。2、SK有抗原性、致熱性，UK無。,纖維蛋白溶解藥的發(fā)展史,【第一代溶栓藥 】

31、SK、 UK 共同缺點(diǎn)---選擇性差?！镜诙芩ㄋ?】 阿尼普酶、 (t-PA) 、 (scu－PA). 它與抗凝劑、抗血小板藥物等聯(lián)合作用治療血栓是今后臨床研究的主要方向。作用與第一代溶栓藥 相似、選擇性高,不良反應(yīng)少、半衰期短,給藥頻繁?！镜谌芩ㄋ?】是應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)對第一代和第二代溶栓藥物進(jìn)行改造，目前大多處于實(shí)驗(yàn)階段。瑞替普酶是一種單鏈無糖基化修飾的t-PA缺失突變體，起效快且給藥方便，半衰期長。TNK具有纖維

32、蛋白專一性，并有長效性，半衰期為4～6小時(shí)，故出血并發(fā)癥少。尚有NPA?！咎烊蝗芩ㄋ?】葡激酶（SAK）、溶纖酶、納豆激酶、蚓激酶、吸血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑,二.纖維蛋白溶解抑制藥,【常用藥物 】1.氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA）2.氨甲環(huán)酸 （AMCHA）【作用機(jī)制】1.抑制纖溶酶的形成:能競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶。2.阻止纖維蛋白溶解，從而發(fā)揮止血作用。,二.纖維蛋白溶解抑制藥,【臨床

33、應(yīng)用】1. 適用于→纖溶亢進(jìn)→纖維蛋白溶解活性增高引起的出血。2. 異常出血:如DIC后期、產(chǎn)后出血及肺、肝、胰、前列腺等手術(shù)后出血（這些組織部位含有大量的纖溶酶原激活因子）。,二.纖維蛋白溶解抑制藥,【不良反應(yīng)】1. 用量過大可產(chǎn)生血栓,誘發(fā)心肌梗塞。2. 有血栓形成傾向者禁用。3. 對創(chuàng)傷性出血、癌性出血及非纖維蛋白溶解引起的出血→無止血效果。,思 考 題,肝素的藥理作用，臨床應(yīng)用，主要不良反應(yīng)及防治？比較肝素與雙香豆素

34、的異同點(diǎn)？試述纖維蛋白溶解藥的發(fā)展史？,作用于血液及造血器官的藥物,,藥理教研室 詹合琴,思 考 題,1.影響鐵劑吸收的因素有哪些？臨床如何應(yīng)用？不良反應(yīng)是什么？2.對惡性貧血如何治療？3.抗血小板藥物的分類及代表藥有哪些？4.潘生丁的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用有哪些？5.維生素K的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)是什么？6.右旋糖酐的作用機(jī)制和用途是什么？,第三節(jié) 抗血小板藥,【血小板的功能】1.粘附、聚集與釋放功能。2

35、.血小板參與止血和凝血過程形成血栓，并與冠狀動脈狹窄引起的急性心肌缺血有關(guān)（病理性血小板致聚劑ADP、血栓烷A2、膠原、凝血酶等）。3.活化的血小板釋放多種血管活性因子、細(xì)胞因子和生長因子。 抗血小板藥物影響血小板功能，產(chǎn)生作用。,引起血小板聚集的誘因,1.生理性致聚劑：ADP、腎上腺素、5-羥色胺、組胺、膠原、凝血酶、血栓烷等。2.病理性致聚劑：細(xì)菌、病毒、免疫復(fù)合物和藥物等。,血小板膜磷脂,花生四烯酸,環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG

36、2、PGH2）,PGI2擴(kuò)張血管 抑制血小板聚集 抗血栓,PGF2a收縮血管收縮支氣管,PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴(kuò)張血管,TXA2收縮血管血小板聚集血栓形成,,,,,,,,,,PLA2（血小板細(xì)胞內(nèi)）,環(huán)加氧酶,PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）,,,血小板 TXA2合成酶,生成,cAMP Ca2+,,,第三節(jié) 抗血小板藥,【抗血小板藥物分類】1 抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林（環(huán)氧酶抑制藥）、利多格雷（T

37、XA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥）、雙嘧達(dá)莫（dipyridamole,磷酸二酯酶抑制藥）2 阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物，如噻氯匹定3 凝血酶抑制藥：如阿加曲斑、水蛭素等。4 血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體阻斷藥（阿昔單抗、Lamifiban等 ）。,,第三節(jié) 抗血小板藥,【雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，潘生丁）】1.作用機(jī)制 對生理性致聚劑有抑制作用，體、內(nèi)外均能抗栓。有以下幾個(gè)方面：（1）抑制磷酸二酯

38、酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量（2）PGI2 （3）激活腺苷，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加。（4）輕度抑制血小板環(huán)氧酶，使血栓烷合成減少。（5）促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2生成 2.臨床應(yīng)用心臟人工瓣膜置換者；周圍血管血栓栓塞；血小板增多癥。,,,,第三節(jié) 抗血小板藥,【凝血酶抑制藥 水蛭素】水 蛭又名：馬蜞 、馬蛭 馬蟥、 馬鱉氣味：咸 苦 平 有毒水蛭素（天然、重組）可抑制凝血酶，具有

39、抗栓作用。,凝血酶抑制藥----水蛭素,【水蛭素的特點(diǎn)】1.水蛭素與凝血酶按1∶1結(jié)合→形成復(fù)合物→抑制凝血酶的活性→抑制血小板的功能。2. 預(yù)防術(shù)后血栓形成、血管成形術(shù)后再狹窄;3. 優(yōu)點(diǎn)：抗凝作用比肝素強(qiáng)3~5倍；對AT-Ⅲ 缺乏者有效。,第四節(jié) 促凝血藥----維生素K,,【維生素K的分類】,1.天然型維生素K,K1,K2,2.人工合成維生素K,K3,K4,（脂溶性）,（水溶性）,口服吸收需要膽汁參與,口服吸收不需要膽汁參

40、與,促凝血藥----維生素K,【藥理作用及機(jī)制】1.促凝血作用（機(jī)制見示意圖）2.鎮(zhèn)痛作用→VitK3 因 VitK3可抑制胃腸道平滑肌收縮，故可用于胃腸痙攣等解痙止痛。,,,促凝血藥----維生素K,谷氨酸羧化酶 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa （凝血因子前體）

41、 （活性凝血因子) 氫醌型VitK VitK環(huán)氧化物 VitK 環(huán)氧化物還原酶 VitK參與肝臟合成凝血因子示意圖,,,,促凝血藥-

42、---維生素K,【臨床應(yīng)用】 1.用于VitK缺乏所致的出血（維生素K吸收障礙、維生素K合成障礙） 2.用于低凝血酶原所致的出血 (1)長期大量應(yīng)用維生素K拮抗劑（如雙香豆素類,水楊酸和敵鼠鈉等→抑制凝血酶原的活化、合成） (2)肝功能不良→凝血酶原的合成能力↓→療效不佳或無效。,因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病,人體主要維生素K來源的腸道細(xì)菌缺乏或受抑制;如新生兒出血和長期服用廣譜抗生素,,促凝血藥----維生素K

43、,【不良反應(yīng)】維生素K1靜注過快可致血管平滑肌擴(kuò)張→面紅、出汗、胸悶→甚至血壓劇降，以肌注為宜。2. K3、K4可致（1）新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應(yīng)、核黃疸（新生兒紅細(xì)胞膜脆性大→易破裂）(2)高鐵血紅蛋白血癥（K3、K4還具有氧化作用）3. K3 、K4可誘發(fā)G－6－PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏者溶血反應(yīng) （因?yàn)镚－6－PD的作用是維持還原型谷光苷肽的水平，而還原型谷光苷肽是維持紅細(xì)胞膜的完整性的）,,第五節(jié) 抗貧血藥,

44、【貧血概念】 外周血中單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）低于正常值者。,,第五節(jié) 抗貧血藥,【貧血類型、主要用藥】 類型 主要藥物 缺鐵性貧血： 鐵劑 巨幼紅細(xì)胞性貧血： 葉酸、Vit B12 再生障礙性貧血：

45、 綜合療法【引起貧血的原因】造血原料缺乏造血系統(tǒng)機(jī)能異常,【概念】 鐵(Fe)是維持人體正常造血,所必需的重要的微量元素之一，當(dāng)體內(nèi)用來合成血紅素的貯存Fe缺乏使Hb合成減少，而出現(xiàn)的小細(xì)胞低色素性貧血，稱之為缺鐵性貧血。【鐵劑的作用】 補(bǔ)充體內(nèi)鐵量不足，增加血紅蛋白合成，治療缺鐵性貧血。,缺鐵性貧血患者血象,多數(shù)紅細(xì)胞體積小于正常，所有的紅細(xì)胞中 血色素含量很少。中心淡染區(qū)擴(kuò)大，紅細(xì)胞看起來像

46、輪子，故稱為輪狀紅細(xì)胞。,正常紅細(xì)胞,,【鐵的正常需求量】1. 正常人對Fe的需求量約1mg/日2. 生理性損失鐵(Fe)1mg/日；3.而體內(nèi)儲存Fe量很大，約4-5g，一般不會出現(xiàn)缺鐵性貧血。,,機(jī)體的鐵分布狀況,1. 體內(nèi)總鐵量約4g，其中血紅蛋白鐵占60－70％, 5％為肌紅蛋白等含鐵。,肝、脾骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中。,鐵的吸收,1.食物中的鐵(Fe)主要以Fe2＋離子形式存在。2.從十二指腸及空腸上段,經(jīng)腸黏膜上皮被吸收

47、。,影響鐵吸收的因素,1. 胃酸、維生素C、食物中的果糖、半胱 氨酸等物質(zhì)有助于鐵的還原，可促進(jìn)鐵 的吸收。 2. 胃酸缺乏、服用抗酸藥不利于鐵的還原； 食物中的高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)可使鐵 沉淀，妨礙吸收。 3. 四環(huán)素等藥物易于鐵絡(luò)合，不利于鐵的 吸收。,,鐵的代謝,Fe2＋離子入血后，一部分鐵被運(yùn)輸?shù)?骨髓、肝、脾、腦等其他含F(xiàn)e組織中加以貯存

48、；另一部分進(jìn)入紅細(xì)胞的Fe，在線粒體上與原卟啉結(jié)合形成血紅素→參與形成Hb。,缺鐵性貧血,【鐵的排泄】 1.主要隨腸粘膜細(xì)胞、皮膚粘膜細(xì)胞、毛發(fā)和指甲的脫落而丟失。2. 微量從膽汁、尿和汗液中排出【鐵劑的臨床應(yīng)用】1.鐵劑作用--對癥治療。2. 缺鐵性貧血的防治。,口服一周,網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯上升。2～4周血紅蛋白明顯增加，達(dá)正常值需1～3月。此后減半量繼續(xù)半量用藥2～3月，以補(bǔ)充骨髓儲存鐵。,,,缺鐵性貧血,【鐵制劑的類型及

49、選用】1.口服制劑 （1）硫酸亞鐵片（Fe2+ : 最常用,吸收率高,適用于一般人的輕.中度缺鐵性貧血。（2枸椽酸鐵銨糖漿（Fe3+）: 吸收率低但刺激小,用于不能吞服片劑的小兒。 2.注射制劑 （1）右旋糖酐鐵針劑:im，需皮試，適用重癥患者或口服不能耐受或無效者。一般不用。 硫酸亞鐵片,,缺鐵性貧血,【不良反應(yīng)】1.口服以胃腸反應(yīng)多見,飯后服可減輕。2.黑便和便秘。3.過量可致中毒。(1)小兒誤服

50、1克以上,可引起急性中毒（嘔吐、腹瀉、休克等）。 (2)誤服2克以上,便可引起驚厥、死亡。 (3)急性中毒：特殊解毒劑---去鐵胺（鐵螯合劑）,去鐵胺100mg可中和8.5mg的鐵、洗胃,,缺鐵性貧血,【不良反應(yīng)】4. 肌注可致局部刺激疼痛。,,【概念】 是由于DNA(脫核糖核酸)合成障礙，所引起的一組大細(xì)胞、高色素性貧血，主要是葉酸和/或維生素B12 卻乏所致?！局虏≡颉繑z入不足，需要增加。吸收不良，利用障礙。,,人

51、體每天約需葉酸50-100μg；葉酸體內(nèi)儲存量少，不耐熱；青菜中含量高，一般不會缺乏。,,巨幼細(xì)胞性貧血,【葉酸的代謝】,,葉酸類,葉酸,二氫葉酸,四氫葉酸,,,還原酶,還原酶,,DNA,dTMP,促進(jìn)氨基酸互變,甲基四氫葉酸,,dUMP,,嘌呤核苷酸從頭合成,四氫葉酸N5 ,10的H被一碳單位取代，作為甲基、甲?；纫惶蓟鶊F(tuán)的傳遞體，參與機(jī)體多種代謝,,,,甲基維生素B12,,胸腺嘧啶脫氧核苷酸酸,葉 酸 類,【作用機(jī)制】

52、1.在骨髓中，血細(xì)胞的新陳代謝十分迅速，而這一增殖、分化的過程，就是DNA、RNA蛋白質(zhì)合成的過程。2.當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，上述代謝合成受阻,導(dǎo)致DNA、RNA合成障礙,會影響到細(xì)胞的有絲分裂過程，細(xì)胞分裂成熟受影響，從而影響到細(xì)胞生成的數(shù)量和質(zhì)量，導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血,細(xì)胞的有絲分裂,,葉 酸 類,【臨床應(yīng)用】 1.葉酸主要用于巨幼紅細(xì)胞性貧血療治，與維生素B12 合用效果更好。2.缺鐵性貧血無效。,葉 酸 類,【臨床應(yīng)用】 3.

53、葉酸對抗藥如：甲氨喋呤、TMP等引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血，因二氫葉酸還原酶受抑制，四氫葉酸生成障礙，需要用 甲酰四氫葉酸鈣治療，而不用葉酸治療。4. 因葉酸僅能糾正貧血血像，不能改善神經(jīng)損害癥狀，故“惡性貧血”需同時(shí)加用維生素B12糾正神經(jīng)癥狀；以維生素B12 為主，葉酸為輔。,,維生素B12 （Vitamin B12）,【概述】1.為一組含鈷的B族維生素總稱。2.動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中含量豐富的vit B123.正常人每日需

54、要量約1 ?g4.人體本身不能合成，完全依賴食物，且B12必須與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，才能避免被破壞并促進(jìn)吸收5.90%貯存于肝臟;6. 排泄：口服膽道排泄，肝腸循環(huán)；注射，經(jīng)腎排泄。,維生素B12 （Vitamin B12）,【缺乏的原因】 營養(yǎng)不良、腸道吸收功能障礙或機(jī)體需要量增加?！舅幚碜饔谩?.促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用。(1)維生素B12缺乏時(shí), 5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸發(fā)生困難。(2).四氫葉酸作為一

55、碳單位代謝的輔酶,參與嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代謝。(3)表現(xiàn)出葉酸缺乏癥狀----巨幼紅細(xì)胞性貧血。,甲硫氨酸(蛋氨酸)，參與體內(nèi)的代謝過程。,維生素B12,維生素B12 （Vitamin B12）,【藥理作用】2. 能促進(jìn)細(xì)胞分裂、維持神經(jīng)髓鞘的完整性（1）促使脂肪酸中間產(chǎn)物甲基丙二酰CoA變成琥珀酰CoA,參與三羧酸循環(huán),這與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成有關(guān)。脂肪酸 變?yōu)槊?/p>

56、甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA 三羧酸循環(huán),,脫氧腺苷B12是變位酶的的輔酶,,,維生素B12 （Vitamin B12 ）,【藥理作用】(2)維生素B12缺乏時(shí)→則單鏈脂肪酸這種非生理性(異常)脂肪酸生存↑→進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞膜的類脂質(zhì)中→造成神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成障礙。維生素B12缺乏癥的神經(jīng)損害與此有關(guān);又稱惡性貧血。B. 脫氧腺苷B

57、12琥珀酰CoA 甲基丙二酰CoA（蓄積） 變位酶 ↓ 丙酰CoA 單鏈脂肪酸 中樞神經(jīng),,,,神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮,,維生素B1

58、2 （Vitamin B12 ）,【臨床應(yīng)用】1. 臨床用于治療貧血：(1)惡性貧血:以維生素B12 為主，葉酸為輔。(2)巨幼紅細(xì)胞性貧血:以葉酸為主，維生素B12為輔。2.神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助治療: 神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛。3. 肝病的輔助治療:肝炎、肝硬化?！静涣挤磻?yīng)】 過敏反應(yīng)，甚至休克。,巨幼細(xì)胞性貧血,【注意事項(xiàng)】1. 改善人群膳食結(jié)構(gòu)及改變生活習(xí)慣。2. 營養(yǎng)知識教育,糾正偏食及不良的烹調(diào)習(xí)慣。3. 嬰

59、兒提倡母乳喂養(yǎng),合理喂養(yǎng),及時(shí)添加輔食。4. 孕婦多食新鮮蔬菜和動物蛋白,妊娠后期可補(bǔ)充葉酸。,第六節(jié) 血容量擴(kuò)充劑,【概述】大量失血或大面積燒傷→血容量急劇減少→低血容量性休克【治療】 迅速擴(kuò)容(擴(kuò)充血容量)，擴(kuò)容藥物: 1.血液 (獻(xiàn)血);2.血容量擴(kuò)充藥(人工合成)?！纠硐氲难萘繑U(kuò)充藥條件】1. 能維持血液膠體滲透壓。2.作用持久，排泄較慢，但又不會持久蓄積于體內(nèi)。3.無毒性和抗原性。,血容量擴(kuò)充藥 -----

60、 右旋糖酐,【概念】為高分子化合物,是脫水的葡萄糖的聚合物; 根據(jù)分子量分為中、低和小分子量右旋糖酐三種?！咀饔煤陀猛尽?．?dāng)U充血容量: 分子量大不易透出血管外→能提高血漿膠體滲透壓（自身輸液）→組織間水份轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)而擴(kuò)容→用于低血容量性休克，以中分子量為佳。2.滲透性利尿作用: 低分子、小分子量右旋糖酐→易從腎小球?yàn)V過而不被腎小管重吸收→發(fā)揮滲透性利尿作用→可防止急性尿閉。,,血容量擴(kuò)充藥 ----- 右旋糖酐,

61、【作用和用途】3.抗凝作用：(1) 水分進(jìn)入血管內(nèi)→血液稀釋。(2)低分子、小分子量右旋糖酐，可附著于紅細(xì)胞和血小板表面,阻止紅細(xì)胞和血小板聚集。(3)具有改善微循環(huán),用于防止DIC形成和血栓栓塞性疾病,如腦血栓形成和心肌梗塞。小分子量作用更強(qiáng)。,,血容量擴(kuò)充藥 ----- 右旋糖酐,【不良反應(yīng)】1.少,偶有過敏反應(yīng),如發(fā)熱蕁麻疹等。以分子量大者多見。2.心衰、慢性腎功能不良慎用：因?yàn)?，增加血容量，增加?fù)擔(dān)。3.禁用于血小