作用于血液及造血器官系統(tǒng)藥物

1、作用于血液及造血器官系統(tǒng)藥物,一、抗貧血藥二、抗凝血藥　　促纖維蛋白溶解藥　　抗血小板藥三、促凝血藥四、促白細胞增生藥,藥科學院　藥理教研室,2,目的和內容,了解貧血類型、原因及鐵劑的體內過程。掌握鐵劑、葉酸、維生素B12的作用及應用。熟悉紅細胞生成素、G-CSF 、GM-CSF、右旋糖酐的作用及應用了解凝血過程及體內抗凝系統(tǒng)。掌握肝素、華法林、阿司匹林、噻氯匹啶、維生素K的藥理作用、作用機制、應用及不良反應。熟悉雙

2、嘧達莫、阿昔單抗的作用。熟悉低分子肝素的作用特點及應用。掌握溶栓藥的作用、應用及不良反應。,3,,講授重點鐵制劑、葉酸、維生素B12的藥理作用、臨床應用和不良反應肝素、華法林，阿司匹林和鏈激酶的藥理作用、臨床應用和不良反應,4,,講授難點葉酸和維生素B12的藥理作用肝素、華法林、鏈激酶的藥理作用,5,抗貧血藥,鐵劑硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、構椽酸鐵銨(ferric ammonium citrate)和右旋糖

3、苷鐵(iron dextran)等。鐵的吸收、轉運、排泄胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質使鐵沉淀，妨礙吸收。四環(huán)素等與鐵絡合，也不利鐵吸收。臨床用途：缺鐵性貧血,三價鐵，不易吸收,6,,不良反應胃腸道有刺激性，可引起惡心、腹痛、腹瀉便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，

4、甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺,7,,葉酸起一碳基團重要的傳遞作用，參與多種代謝缺乏時RBC中的DNA合成障礙，引起巨幼紅細胞性貧血臨床應用用于各種原因所致巨幼紅細胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。對葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。對維生素B12缺

5、乏所致“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。,8,9,,維生素B12主要的作用促進葉酸代謝和蛋氨酸生成維持有鞘神經(jīng)纖維功能的正常體內過程維生素B12必須與胃壁細胞分泌的糖蛋白即“內因子”結合才能免受胃液消化而進人空腸吸收。臨床應用惡性貧血和巨幼紅細胞性貧血神經(jīng)系統(tǒng)疾病肝炎,10,抗凝血藥,抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預防與

6、治療。,11,凝血因子（blood clotting factors）,共有13個凝血因子其中：纖維蛋白原（I）凝血酶原（II）Ca2+（IV）抗血友病因子（VIII）Stuart-Prower因子（X）此外還有：前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,,12,,凝血過程,蛋白質有限水解絲氨酸水解酶，從而凝血被激活“瀑布”樣的反應鏈,13,血凝過程,14,凝血過程,復雜的生物化學連鎖反應主要的三個階段凝血酶原激

7、活復合物（X?Xa)凝血酶的形成（II?IIa）纖維蛋白的形成（纖維蛋白原?纖維蛋白）纖維蛋白的溶解,,凝血過程,,,纖溶過程,,,,,15,肝素（Heparin）,來源藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取結構D-葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺殘基交替排列成直鏈粘多糖分子量為5~30 kDa,16,,17,,藥理作用肝素在體內、體外均有強大抗凝作用?？鼓涪螅╝ntithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）體內內源性抗凝物質，是

8、凝血酶及活化凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等的抑制劑肝素可加速這一反應，起到促進ATIII的作用降脂作用，停藥后可反跳體內過程肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關,18,,臨床應用血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞彌漫性血管內凝血（DIC），應早期應用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血心血管手術、心導

9、管、血液透析等抗凝。,19,,不良反應自發(fā)性出血：可用魚精蛋白（protamine）搶救血小板缺乏早產(chǎn)及胎兒死亡骨質疏松,20,低分子量肝素,低分子量肝素（low-molecular-weight heparins）作用與肝素極相似，主要的特點有t1/2比肝素長2-4倍較少誘導血小板減少促組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放骨Ca2+丟失輕臨床現(xiàn)已應用的藥物依諾肝素（Enoxaparin）2000~50 000U/

10、0.2~5mL for S.C.替地肝素（Tedelparin）10 000U/1mL for S.C.達肝素（Dalteparin）2 500~10 000U/0.2mL for S.C.,21,,水蛭素 (hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分強效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(r-hirudin)作用與天然水蛭素相同DesirudinLepirudin,22,香豆素類,基

11、本結構：4-羥基香豆素主要藥物雙香豆素（Dicoumarol）醋硝香豆素（Acenocoumarol，新抗凝）華法林（Warfarin，芐丙酮香豆素）,23,24,,作用機制：與Vit K競爭。作用特點： 口服有效，體內抗凝，體外無效，作用慢而持久。對已形成的凝血因子無抑制作用體內過程口服吸收完全與血漿蛋白結合率為90%～99%t1/2為10～60小時主要在肝及腎中代謝,25,,臨床用途與肝素相同。主要用于防治血栓

12、栓塞性疾病。不良反應過量引起自發(fā)性出血，可用Vit K對抗藥物相互作用易受肝藥酶抑制劑和誘導劑影響與其他血漿蛋白結合率高的藥物廣譜抗菌藥其他抗凝藥、抗血小板藥等。,26,,促纖維蛋白溶解藥作用機制,27,促纖維蛋白溶解藥,促纖維蛋白溶解藥(fibrinolytic drugs)，也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs)臨床用途主要用于治療急性血栓栓塞性疾病對形成已久并已機化的血栓難已發(fā)揮作用主要缺點：對纖

13、維蛋白的作用無特異性，溶解血栓同時可誘發(fā)嚴重出血,28,,常用的藥物鏈激酶（Streptokinase，SK，溶栓酶）促使纖溶酶原轉化為纖溶酶血栓性疾病早期應用（＜6小時）注意不良反應及禁忌癥APSAC（茴?；w溶酶原鏈激酶復活劑復合物，anisoyiated plasminogen-streptokinase activator complex)作用時間長（t1/2＝90min）可靜注同類藥物為阿尼普酶（anistr

14、eplase),29,,尿激酶（Urokinase，UK）直接激活纖溶酶原無抗原性，不良反應少SCU-PA基因工程產(chǎn)品，特異性激活局部纖溶酶作用強t-PA（tissue-type plasminogen activator）基因工程產(chǎn)品，作用強，半衰期短同類產(chǎn)品有：Alteplase, Reteplase,30,抗血小板藥,抗血小板藥物分為三代：阿司匹林為第一代，噻氯匹啶為第二代，而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑為第三

15、代。 血小板粘附后，在刺激因素作用下使血小板激活。血小板被激活后，其糖蛋白上原來被遮蓋的Ⅱb/Ⅲa受體暴露，可與纖維蛋白原相結合。這種結合呈“橋聯(lián)”方式，血小板粘聚成團，稱之為血小板聚集。血小板聚集一方面可作為血栓形成的核心，另一方面通過激活凝血系統(tǒng)使血栓形成發(fā)生。,31,32,33,34,,阿司匹林不可逆性抑制COX1，從而抑制TXA2的合成。盡管阿司匹林的半衰期為20min，由于血小板不能合成COX1，所以阿司匹林對TXA2的

16、抑制作用，延續(xù)直至血小板死亡（約7至10天）。噻氯匹啶和氯匹格雷抑制ADP依賴性血小板聚集，也抑制血小板對對其他的激活劑的反應。GP IIb/IIIa受體抑制劑：由于所有的血小板激活劑都引起GP IIb/IIIa受體表達增加，因此與其受體拮抗的藥物都能明顯抑制血小板聚集,35,,阿司匹林(Aspirin)抑制環(huán)氧化酶，阻止AA轉化為PGG2和PGH2減少TXA2的合成（血小板）但也應注意PGI2的合成也可能降低（血管平滑?。?/p>

17、目前認為小劑量具有抗血栓形成雙嘧達莫(dipyridamole，Persantin)抑制PDE活性抑制組織對腺苷的攝取前列環(huán)素（Prostacyclin）為內源性的抗血小板聚集物質。主要有伊洛前列素(Iloprost),36,新型抗血小板藥,噻氯匹定(Ticlopidine)作用機制：選擇性抑制ADP誘導的血小板聚集，還能抑制ADP誘導的纖維蛋白原上與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合的位點的暴露藥物起效晚，48～72小時起效，

18、1周后作用消失。,用途：外周動脈閉塞病、心絞痛及預防心肌梗塞、腦缺血、中風不良反應：腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹最嚴重的是中性粒細胞減少，發(fā)生率為2.1％，骨髓抑制和血栓形成性血小板減少性紫癜亦有報告。上述不良反應通常是可逆的，停藥后可以恢復。,,37,,氯吡格雷(Clopidogrel) 選擇性、不可逆地抑制GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，從而抑制血小板聚集。口服給藥后，氯吡格雷快速吸收，血漿藥物濃度于0.7~1 h內達峰，生物利用度在

19、50%以上。蛋白結合率94%~98%。,經(jīng)肝CYP1A水解?；钚源x物占總量的85％。在5天內約有50％經(jīng)尿液排泄?；钚源x物的半衰期為7~8 h。臨床用途：減少有過近期發(fā)作的中風、心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者的復發(fā)性動脈粥樣硬化事件?？偟恼f來氯吡格雷的耐受性良好。,38,,血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：非特異性競爭性抑制劑abciximab(ReoPro)，為一種單克隆抗體特異性競爭性抑制劑有肽類抑制劑eptifibat

20、ide (integrilin)，其半衰期短，能快速抑制血小板非肽類抑制劑tirofiban及合成的非肽類抑制劑lamifiban，具有高度選擇性大系列臨床對照臨床研究表明GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑減少不穩(wěn)定性心絞痛的心臟事件30%，但目前尚未在臨床上廣泛應用，國內除少數(shù)醫(yī)院參加國際多中心臨床試驗外，尚未用于不穩(wěn)定性心絞痛的抗血小板治療,39,促凝血藥（止血藥）,維生素K為肝臟合成凝血酶原(因子Ⅱ)的必需物質，還參與因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

21、的合成。給予維生素K可達到止血作用。本品尚具鎮(zhèn)痛作用，用于治療膽道蛔蟲。天然的維生素K1 、K2是脂溶性的，其吸收有賴于膽汁的正常分泌。維生素K3是水溶性的，口服可直接吸收，也可肌注。不良反應可致惡心、嘔吐等胃腸道反應較大劑量可致新生兒、早產(chǎn)兒溶血性貧血、高膽紅素血癥及黃疸。在G6PD缺乏癥患者可誘發(fā)急性溶血性貧血可致肝損害，肝功能不良患者可改用維生素K1。肝硬化或晚期肝病患者出血，使用本品無效。,40,,41,促凝血藥（

22、止血藥）,纖溶抑制劑氨基已酸(EACA, Aminocaproic Acid)；氨甲苯酸(PAMBA, Aminomethylbenzoic Acid) ；氨甲環(huán)酸（AMCHA, Tranexamic Acid）其他立止血(Reptilase)類凝血酶樣作用及類凝血激酶樣作用。增加血小板粘附力及凝聚力，不受肝素、和免疫型抗凝血酶的干擾或抑制，不被纖維蛋白吸收。只在出血部位激發(fā)血栓子形成。酚磺乙胺（Etamsylate）：能促使血

23、小板增加，并增加血小板聚集和粘合力，促進凝血活性物質釋放，縮短凝血時間，還可以增強毛細血管抵抗力，減低毛細血管通透性。,42,促進白細胞增生藥,粒細胞集落刺激因子（G-CSF）粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（GM－CSF）作用機制臨床用途不良反應,43,造血生長因子,紅細胞生成素（EP0）粒細胞集落刺激因子（G – CSF 惠爾血）粒細胞 — 巨噬細胞集落刺激因子（GM — CSF 生白能）,44,,EPO不良反應