作用于呼吸系統(tǒng)藥

1、3/13/2024,1,咳、痰、喘辯證關(guān)系：三者可相互轉(zhuǎn)化,咳嗽,咳痰,喘息,,,,,,,3/13/2024,2,第一節(jié) 平喘藥,喘息分型： 支氣管哮喘 喘息型支氣管炎支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以呼吸道炎癥、氣道高反應(yīng)性和支氣管痙攣為特征的疾病。全球約1.6億患者，半數(shù)在12歲前發(fā)病，20%有家族史。,,3/13/2024,3,基本病理表現(xiàn) 炎癥細(xì)胞浸潤，粘膜下組織水腫，血管通透性增加，腺體分

2、泌亢進(jìn)，平滑肌增生，上皮脫落，氣道反應(yīng)性亢進(jìn)等。,3/13/2024,4,3/13/2024,5,慢性喘息型支氣管炎或慢阻肺（COPD)伴發(fā)的喘息是由于感染或非感染因素引起支氣管黏膜及周圍組織的慢性非特異性炎癥。治療原則：去除病因，控制急性發(fā)作，預(yù)防復(fù)發(fā)。,3/13/2024,6,平喘藥分類1、抗炎性平喘藥 糖皮質(zhì)激素類藥最常用；2、支氣管擴(kuò)張藥 （1）腎上腺素受體激動(dòng)藥； （2）茶堿類； （3）M膽堿受體阻斷藥;3、抗

3、過敏平喘藥 （1）炎癥細(xì)胞膜穩(wěn)定藥; （2）H1受體阻斷藥; （3）白三烯阻斷藥;,3/13/2024,7,一、 抗炎性平喘藥（一）糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids) 具有強(qiáng)大的抗哮喘作用。平喘機(jī)制1.抑制多種參與哮喘發(fā)病的炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能。抑制循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞功能。減少支氣管樹突狀細(xì)胞數(shù)目，抑制肺嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤和釋放炎癥介質(zhì)和IgE產(chǎn)生。促

4、進(jìn)肺炎癥細(xì)胞的凋亡。,3/13/2024,8,2.抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。 誘導(dǎo)脂皮素-1的生成而抑制磷脂酶A2活性，從而影響花生四烯酸炎性代謝物生成。抑制誘導(dǎo)型NO合酶和環(huán)氧酶-2，阻斷炎性介質(zhì)產(chǎn)生。抑制黏附分子表達(dá)而減少炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮的相互作用，降低微血管通透性。抑制免疫功能和抗過敏作用，減少組胺、緩激肽等過敏介質(zhì)釋放。,3/13/2024,9,3.抑制氣道高反應(yīng)性。通過抑制炎癥和免疫反應(yīng)而降低氣道高反應(yīng)性。4

5、.增強(qiáng)支氣管和血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺敏感性。,3/13/2024,10,臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是目前防治哮喘最強(qiáng)有效抗炎藥物。1.對(duì)頑固性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)的危重病人迅速控制癥狀。哮喘持續(xù)狀態(tài)或重癥哮喘的重要搶救藥物，全身給藥。也可吸入用于中度哮喘。2.對(duì)慢性喘息型支氣管炎或COPD伴有的喘息效果不佳。分為吸入（局部、最常用）、口服、靜脈（全身）給藥。全身用藥副作用多，不宜長期用藥；應(yīng)用吸入療法，充分發(fā)揮了糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道的抗炎作用

6、，也避免了全身性不良反應(yīng)。,3/13/2024,11,局部吸入治療：倍氯米松、曲安奈德、氟尼縮松、布地奈德、氟替卡松、莫米松（內(nèi)舒拿），預(yù)防性治療和控制癥狀，減輕氣道高反應(yīng)性。全身給藥：急性惡化或嚴(yán)重慢性哮喘。,3/13/2024,12,丙酸倍氯米松 丙酸倍氯米松（必可酮）為地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松強(qiáng)500倍。氣霧吸入，直接作用于氣道發(fā)生抗炎平喘作用，能取得滿意療效，且無全身不良反應(yīng)，長期應(yīng)用也不抑制腎上腺皮質(zhì)功能

7、。本品起效較慢，需連用1周以上才顯示抗炎作用，故不能單獨(dú)用于急性發(fā)作的搶救，常與吸入性β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)：聲音嘶啞，長期吸入，可發(fā)生口腔霉菌念珠菌感染，宜多溫水漱口。,3/13/2024,13,（二）磷酸二酯酶-4抑制劑,羅氟司特（roflumilast,Daxas)德國奈科明公司開發(fā)，第一個(gè)被歐盟和美國批準(zhǔn)上市用于治療COPD的藥物，也是第一個(gè)用于臨床的磷酸二酯酶-4抑制劑。通過抑制PDE-4活性，增加炎癥細(xì)胞、氣

8、道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而發(fā)揮治療作用。,3/13/2024,14,藥理作用及機(jī)制,1.抑制炎癥細(xì)胞聚集和活化。從而減少前炎癥因子TNF-α、IL-1等釋放，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用，緩解氣道炎癥。2.輕度擴(kuò)張氣道平滑肌，緩解氣道高反應(yīng)性。3.緩解氣道重塑。減少上皮細(xì)胞基底的膠原沉著、氣道平滑肌細(xì)胞增厚、杯狀細(xì)胞增生和黏蛋白的分泌，促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)而促進(jìn)排痰。,3/13/2024,15,體內(nèi)過程,口服F為80%，Tmax為1小

9、時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%，主要在肝代謝，主要代謝物為氮氧化物，t1/2為17h，大部分經(jīng)腎排泄。,3/13/2024,16,臨床應(yīng)用,1.治療反復(fù)發(fā)作并加重的成人重癥COPD。美國FDA證實(shí)羅氟司特每日一片能減少嚴(yán)重的COPD急性發(fā)作頻率，減緩癥狀惡化。常與長效支氣管擴(kuò)張藥合用。但不能用于急性支氣管痙攣的治療。 2.治療慢性喘息型支氣管炎和COPD伴有喘息的患者。,3/13/2024,17,不良反應(yīng),最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、體重減

10、輕、惡心、頭痛、頭暈等，少數(shù)患者出現(xiàn)精神癥狀如失眠、焦慮、抑郁及自殺傾向。中、重度肝功能損害的患者禁用。不用于18歲以下患者。,3/13/2024,18,二、支氣管擴(kuò)張藥（一）腎上腺素受體激動(dòng)藥 藥理作用及機(jī)制 松弛氣道平滑肌抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎癥介 質(zhì)與過敏介質(zhì) 增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動(dòng) 降低血管通透性 減輕氣道粘膜下水腫,3/13/2024,19,非選擇性腎上腺素受體激

11、動(dòng)藥作用特點(diǎn)1、不良反應(yīng)多，長期應(yīng)用可使支氣管對(duì)各種刺激反應(yīng)性增高，發(fā)作加重，限制了長期應(yīng)用。2、多不能口服，常吸入給藥，用于哮喘急性發(fā)作治療和發(fā)作前預(yù)防用藥。目前應(yīng)用的是對(duì)β2受體有高度選擇性的藥物。,3/13/2024,20,選擇性β2受體激動(dòng)劑 本類藥物對(duì)β2受體有較強(qiáng)選擇性，對(duì)β1受體的親和力低，對(duì)α受體無作用?？诜行?，多采用吸入給藥法幾無心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。但劑量過大，仍可引起心悸、頭暈、手指震顫（激動(dòng)骨骼肌β2

12、受體）等。臨床常用的有：,3/13/2024,21,短效（或中效） ：沙丁胺醇（舒喘靈）、克倫特羅（氨哮素、瘦肉精）、奧西那林、特布他林（博利康尼）長效：比托特羅、福莫特羅、班布特羅（唯一口服長效）、沙米（美）特羅（吸入） 、沙米特羅+氟替卡松復(fù)方；沙米特羅不緩解癥狀，慢性治療。比托特羅起效快，可作急性治療不用作預(yù)防。短效（或中效）用于緩解癥狀最有效藥物；長效沙米（美）特羅預(yù)防。,3/13/2024,22,臨床應(yīng)用,防治喘息性支

13、氣管炎、支氣管哮喘及肺氣腫患者的支氣管痙攣。急性發(fā)作：短效（或中效）是控制哮喘急性發(fā)作首選藥物。頻發(fā)性或慢性哮喘控制癥狀或預(yù)防發(fā)作:口服長效哮喘持續(xù)狀態(tài)：靜脈給藥。長期應(yīng)用，不能減輕氣道高反應(yīng)性。,3/13/2024,23,不良反應(yīng),1.心臟反應(yīng)：心悸2.骨骼肌震顫及手指震顫3.代謝紊亂糖尿病患者注意血糖變化及乳酸中毒及酮體中毒。低鉀血癥，合用糖皮質(zhì)激素易發(fā)生。,3/13/2024,24,（二）茶堿類 茶堿難溶于水，為

14、提高水溶性，與乙二胺或膽堿制成復(fù)鹽為氨茶堿、膽茶堿等最便宜，以往最普遍應(yīng)用，現(xiàn)美國作為三線治療藥物。具有松弛平滑肌、心臟興奮、中樞興奮、利尿作用。,3/13/2024,25,舒張支氣管平滑肌的藥理作用及作用機(jī)制1、抑制磷酸二酯酶，對(duì)亞型無選擇性，使cAMP和cGMP水平提高，支氣管平滑肌舒張2、阻斷腺苷受體，抑制內(nèi)源性腺苷誘發(fā)的支氣管收縮 及免疫誘發(fā)的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞介質(zhì)合成釋放3、促進(jìn)兒茶酚胺類物質(zhì)腎上腺素及去甲腎

15、上腺素釋放4、抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+肌漿網(wǎng)的釋放5、抑制T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)免疫6、增強(qiáng)呼吸肌膈肌的收縮力，減輕疲勞感。7、促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)，加速粘膜纖毛的清除速度8、抗炎作用,3/13/2024,26,臨床應(yīng)用：是目前治療哮喘的有效藥物。1、急、慢性支氣管哮喘：口服用于慢性哮喘的維持治療及預(yù)防發(fā)作；靜注或靜滴用于重癥哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)。 茶堿擴(kuò)張支氣管作用不及β2受體激動(dòng)劑強(qiáng)，起效慢，一般不宜采用。以往一線藥物

16、，現(xiàn)退居次要。2、慢性阻塞性肺病緩解呼吸困難。3、當(dāng)心源性哮喘和支氣管哮喘鑒別困難時(shí)治療首選氨茶堿。4、中樞型睡眠呼吸暫停綜合征，早產(chǎn)兒窒息（咖啡因或茶堿）。,3/13/2024,27,不良反應(yīng),堿性強(qiáng)，局部刺激性，宜飯后服用。 茶堿的安全范圍較小，當(dāng)血藥濃度超過治療水平20ug/ml或靜脈注射太快,易出現(xiàn)心血管癥狀、中樞興奮癥狀等不良反應(yīng)，靜注時(shí)間不能少于10min.緩釋劑：葆樂輝、舒弗美,3/13/2024,28,（三)

17、吸入性抗膽堿藥（M膽堿受體阻斷藥） M膽堿受體阻斷藥能阻斷乙酰膽堿作用，明顯擴(kuò)張支氣管，可用于治療哮喘。阿托品副作用多。異丙托溴胺（異丙托品）常吸入給藥明顯擴(kuò)張支氣管，不影響痰液分泌，也無明顯的全身不良反應(yīng)。歷史悠久，作用強(qiáng)度取決于副交感張力，比短效的β2受體起效慢而弱，應(yīng)用減少。主要用于喘息型慢性支氣管炎。老年性哮喘特別有效，尤其適用夜間哮喘及多痰患者。與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合吸入治療，作用強(qiáng)大持久。,3/13/2024,29,

18、三、過敏介質(zhì)釋放抑制藥抗過敏平喘藥 起效慢，不宜急性治療，主要預(yù)防性治療。（一）肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥色甘酸二鈉 又名咽泰 藥理作用：抗過敏、抗炎機(jī)制：1、抑制肺肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制組胺及顆粒中其他內(nèi)容物的釋放。2、抑制氣道感覺神經(jīng)末梢與氣道神經(jīng)源性炎癥。3、阻斷肥大細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，減輕氣道高反應(yīng)性。,3/13/2024,30,特點(diǎn)： 1、其作用有種屬及器官選擇性，對(duì)人支氣管肺泡中的肥大細(xì)胞最為敏感。 2、其作用與受

19、刺激肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的降低有關(guān)。體內(nèi)過程：非脂溶性藥物，其微粒粉末（直徑約6μm）吸入給藥,3/13/2024,31,臨床應(yīng)用：主要用于輕、中度支氣管哮喘的預(yù)防性治療?？深A(yù)防Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)所致的哮喘，也能預(yù)防運(yùn)動(dòng)或其他抗原刺激所致的哮喘。不良反應(yīng)： 毒性很低。 少數(shù)患者困粉末的刺激可引起嗆咳、氣急、甚至誘發(fā)哮喘，與β2受體激動(dòng)劑合用可以預(yù)防。,3/13/2024,32,奈多羅米鈉奈多羅米鈉能抑制支氣管粘膜炎癥細(xì)胞釋放多種炎

20、癥介質(zhì)，作用比色甘酸二鈉強(qiáng)?？深A(yù)防性治療哮喘、喘息性支氣管炎。偶有頭痛。兒童、妊娠期婦女慎用。奈多羅米鈉僅用于12歲及以上患者，色甘酸二鈉用于所有年齡。,3/13/2024,33,（二）H1受體阻斷藥酮替芬（三）抗白三烯藥扎魯司特、孟魯司特,3/13/2024,34,四、其他平喘藥5-脂氧酶抑制劑：齊留通zileuton抑制白三烯的產(chǎn)生，抑制茶堿清除。,3/13/2024,35,平喘藥的臨床應(yīng)用 1．哮喘急性發(fā)作需用

21、β2受體激動(dòng)劑吸入作搶救治療.β2受體激動(dòng)劑與異丙托品聯(lián)合吸入，可起協(xié)同作用。對(duì)中、重度急性發(fā)作或β2受體激動(dòng)劑無效者，加用氨茶堿、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，?？删徑獠∏?。,3/13/2024,36,2．對(duì)慢性哮喘的處理A、輕度者應(yīng)選短效β2受體激動(dòng)劑間歇吸入。B、接觸已知抗原前吸入色甘酸鈉。C、對(duì)中度者的基本治療是每天吸入小劑量糖皮質(zhì)激素或色甘酸鈉。有癥狀時(shí)加用β2受體激動(dòng)劑，但每天不應(yīng)超過4次。無效時(shí)可增加吸入糖皮質(zhì)激素量。也可加

22、用長效支氣管擴(kuò)張藥（包括茶堿類）。D、對(duì)嚴(yán)重慢性哮喘，吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和吸入長效β2受體激動(dòng)劑。,3/13/2024,37,第二節(jié) 鎮(zhèn)咳藥（antitussives）,咳嗽反射?。焊惺芷鳌魅肷窠?jīng)、中樞、傳出神經(jīng)、效應(yīng)器抑制咳嗽反射弧中的任一環(huán)節(jié)均可產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用，鎮(zhèn)咳藥可作用于中樞，也可作用于外周。分類：中樞性：成癮性（依賴性） 非成癮性（非依賴性） 外周性,,,3/13/2024,38

23、,磷酸可待因?yàn)榘⑵飰A。能抑制咳嗽反射中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛作用，對(duì)咳嗽中樞的作用為嗎啡的1/10，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/7～1/10。鎮(zhèn)咳劑量不抑制呼吸，成癮性也較嗎啡弱。主要用于劇烈的刺激性干咳，也用于中等強(qiáng)度的疼痛。不良反應(yīng)：久用也能成癮，應(yīng)控制使用。少數(shù)患者能發(fā)生惡心、嘔吐，大劑量可致中樞興奮、煩躁不安。,3/13/2024,39,氫溴酸右美沙芬為中樞性鎮(zhèn)咳藥，強(qiáng)度與可待因相等，無成癮性，無鎮(zhèn)痛作用。,3/13/2024

24、,40,枸櫞酸噴托維林（咳必清）為人工合成的非成癮性中樞性兼外周性鎮(zhèn)咳藥。選擇性抑制咳嗽中樞，強(qiáng)度為可待因1/3。并有阿托品樣作用和局部麻醉作用，能松弛支氣管平滑肌和抑制呼吸道感受器。適用于上呼吸道感染引起的急性咳嗽。偶有輕度頭痛、頭昏、口干、便秘等。有阿托品樣作用，青光眼患者禁用。,3/13/2024,41,鹽酸那可汀外周性（末梢性）鎮(zhèn)咳藥抑制肺牽張反射引起的咳嗽，且有呼吸中樞興奮作用，無依賴性。,3/13/2024,4

25、2,第三節(jié) 祛痰藥 （expectorants）祛痰藥是能使痰液易于排出的藥物。氣道上的痰液刺激氣管粘膜而引起咳嗽，粘痰積于小氣道內(nèi)可使氣道狹窄而致喘息。因此，祛痰藥還能起到鎮(zhèn)咳、平喘作用。分兩大類： 痰液稀釋藥 黏痰溶解劑,,3/13/2024,43,一、痰液稀釋劑(一)惡心性祛痰藥 氯化銨氯化銨口服對(duì)胃粘膜產(chǎn)生局部刺激作用，反射性地引起呼吸道的分泌，使痰液變稀，易于咳出。本品很少單獨(dú)應(yīng)

26、用，常與其他藥物配伍制成復(fù)方，應(yīng)用于急、慢性呼吸道炎癥而痰多不易咳出的患者。氯化銨吸收可使體液及尿呈酸性，可用于酸化尿液及某些堿血癥。,3/13/2024,44,（二）刺激性祛痰藥 刺激支氣管分泌，使痰液稀釋易于咳出。此類藥物有愈創(chuàng)木酚甘油醚，除了具有祛痰作用之外，還兼有微弱抗菌作用，是祛痰合劑主要成分之一。,3/13/2024,45,二、黏痰溶解藥,乙酰半胱氨酸能使粘痰中連接粘蛋白肽鏈的二硫鍵斷裂，變成小分子的肽鏈，從而降低痰

27、的粘滯性，易于咳出。霧化吸入用于治療粘稠痰阻塞氣道，咳嗽困難者。緊急時(shí)氣管內(nèi)滴入，可迅速使痰變稀，便于吸引排痰。有特殊臭味，可引起惡心、嘔吐。對(duì)呼吸道有刺激性，可致支氣管痙攣，加β2受體激動(dòng)劑可以避免。支氣管哮喘患者慎用。滴入氣管可產(chǎn)生大量分泌液，故應(yīng)及時(shí)吸引排痰。,3/13/2024,46,溴己新（必嗽平）抑制氣管和支氣管腺體、杯狀細(xì)胞合成酸性黏多糖。使腺體和杯狀細(xì)胞分泌小分子黏蛋白，降低痰液黏稠度。促進(jìn)呼吸道黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)