藥理學(xué)教學(xué)汕頭大學(xué)性激素類藥與避孕藥

1、性激素類藥與避孕藥,性激素（sex hormones） 雌激素 孕激素 雄激素臨床多用人工合成品及其結(jié)構(gòu)改造物。,主要由性腺分泌，屬甾體化合物，臨床用人工合成品和其衍生物。雌激素（estrogen）：卵巢卵泡膜細(xì)胞分泌 雌二醇（estradiol，E2）孕激素（progestogen）：黃體、妊娠后胎盤分泌雄激素（an

2、drogen）：主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌。,促性腺激素釋放激素,卵泡刺激素,黃體生成素,,性激素的分泌和調(diào)節(jié),性激素的分泌調(diào)節(jié),下丘腦（GnRH),,垂體前葉(FSH和LH),,卵巢(睪丸）,+,+,,性激素,,,,長(zhǎng)反饋,長(zhǎng)反饋,短反饋,,+,—,超短反饋：腺體內(nèi)部的自行調(diào)節(jié),,+正反饋,-負(fù)反饋,+,排卵前期,月經(jīng)分泌期：黃體期,-,-,-,-,超短反饋,,第一節(jié) 性激素類藥,一、雌激素類藥,雌激素（estrogens） 雌二

3、醇（estradiol）卵巢分泌，主要，強(qiáng) 雌酮（estrone） 雌三醇（estriol）天然雌激素口服效價(jià)很低，需注射給藥。,臨床常用雌二醇衍生物，具有可口服或長(zhǎng)效的特點(diǎn)，炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等。非甾體化合物：己烯雌酚、己烷雌酚。氯烯雌醚結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，與雌二醇立體結(jié)構(gòu)相似，有很強(qiáng)的生物活性,藥動(dòng)學(xué),與性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin, SHBG)特異結(jié)合，及清蛋白結(jié)合

4、肝內(nèi)代謝為雌酮和雌三醇，代謝產(chǎn)物以葡萄糖醛酸或硫酸酯形式從尿排出，部分通過膽汁排出形成肝腸循環(huán)口服效果好，維持時(shí)間長(zhǎng)的衍生物：乙炔衍生物；酯化雌激素；己烯雌酚等。,與靶細(xì)胞核內(nèi)雌激素受體特異結(jié)合，形成復(fù)合物，然后與核內(nèi)靶基因中特異性核苷酸序列——雌激素反應(yīng)元件（hormone response elements）相互作用，產(chǎn)生基因組效應(yīng)：基因轉(zhuǎn)錄或抑制特定基因轉(zhuǎn)錄。,【作用機(jī)制】,1．促進(jìn)和保持第二性征：維持性器官的正常功能 2.

5、 子宮內(nèi)膜：促進(jìn)子宮內(nèi)膜和肌層的代謝，使內(nèi)膜增生加厚，陰道上皮增生，表層細(xì)胞發(fā)生角化， 增強(qiáng)子宮活動(dòng)，提高子宮平滑肌對(duì)催產(chǎn)素的敏感性。3．排卵，乳腺：小劑量雌激素，有促進(jìn)促性腺激素釋放，促進(jìn)排卵，促進(jìn)乳腺導(dǎo)管和腺泡生長(zhǎng)發(fā)育的作用； 大劑量雌激素則有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及對(duì)抗雄激素的作用。,【作用】,4．代謝 促進(jìn)水鈉潴留、血壓升高、骨鈣沉積、弱的同化代謝、提高血清三酰

6、甘油(TG)、HDL水平 和降低LDL水平 、降低糖耐量等作用。 激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)-醛固酮分泌5．增加血凝度 在應(yīng)用較高含量的雌激素避孕藥丸時(shí)有增加血栓發(fā)生的可能性，低含量雌激素避孕丸則不會(huì)發(fā)生。,1．補(bǔ)充女性激素分泌不足 卵巢發(fā)育不全或功能低下,人工月經(jīng)周期。 功能性子宮出血：促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，修復(fù)出血?jiǎng)?chuàng)面 2．絕經(jīng)期綜合征 面頰紅熱、出汗、惡心、失眠、肥胖和情緒不安等。

7、 適量補(bǔ)充雌激素，可反饋抑制GnRH、FSH和LH分泌，減輕癥狀。3．避孕 大劑量雌激素可抑制FSH分泌。4．乳腺癌 （特殊?。?大劑量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使內(nèi)源性雌酮減少，用于絕經(jīng)后5年以上晚期乳腺癌患者。,【用途】,5．前列腺癌 大劑量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。6．乳房脹痛及回乳：干擾催乳素，抑制生乳7．其他 預(yù)防心血管疾病 ： 通過對(duì)脂蛋白代謝的影響和直接對(duì)血管的作

8、用。絕經(jīng)期后應(yīng)用雌激素心血管疾病的發(fā)生可減少35％～50％。也有報(bào)告認(rèn)為可增加血栓發(fā)生率。 老年性骨質(zhì)疏松、痤瘡（粉刺）：增加骨骼鈣沉積 抑制雄激素分泌 白細(xì)胞降低癥（放射線）升高白細(xì)胞,不良反應(yīng),厭食，惡心，宜從小劑量開始長(zhǎng)期大量引起子宮內(nèi)膜過度增生，引起出血增加子宮癌發(fā)生

9、率水鈉儲(chǔ)留，高血壓禁用于其它腫瘤肝功能不良,二、抗雌激素類藥 （SERMS),他莫昔芬（tamoxifen)為雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，抑制依賴雌激素才能生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞，多用于絕經(jīng)期后呈進(jìn)行性發(fā)展的乳癌的治療。雷洛昔芬（raloxifene）為選擇性雌激素受體調(diào)制劑，主要用于抗骨質(zhì)疏松。氯米芬（clomifene，克羅米酚）在下丘腦水平競(jìng)爭(zhēng)雌激素與受體的結(jié)合，阻止正常的負(fù)反饋調(diào)制，促進(jìn)GnRH和垂體前葉促性腺激素分泌，刺激卵巢使

10、之增大，分泌雌激素，誘發(fā)排卵?？捎糜诓辉?、閉經(jīng)和功能性子宮出血等,三、孕激素類藥,孕激素類（progestins） 黃體酮（孕酮，progesterone），體內(nèi)含量極少，懷孕 3-4個(gè)月后黃體萎縮，改由胎盤分泌臨床多用其人工合成品。1．17α-羥孕酮類 由黃體酮衍生而來，活性譜與黃體酮相似，如甲羥孕酮 、甲地孕酮 、氯地孕酮 和己酸羥孕酮 等。2．19-去甲睪丸酮類 由炔孕酮 衍生而來，如炔諾酮 、炔諾孕酮

11、、醋炔諾酮 、雙醋炔諾醇 等。這類藥除有孕激素作用外，都還具有輕微雄激素樣作用。,作用機(jī)制同雌激素。1．生殖系統(tǒng) 主要為助孕、安胎作用。 月經(jīng)周期的后期，在雌激素使子宮內(nèi)膜增生的基礎(chǔ)上，孕激素則進(jìn)一步使子宮內(nèi)膜腺體生長(zhǎng)與分支，內(nèi)膜充血、增厚，由增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢瑸槭芫阎埠团咛グl(fā)育做好準(zhǔn)備，有利于著床后胚泡繼續(xù)發(fā)育。 經(jīng)期，可使子宮內(nèi)膜全部脫落，避免因脫落不全造成的出血。 妊娠期，能降低子宮肌對(duì)垂體后葉縮

12、宮素的敏感性，抑制子宮活動(dòng)，使胎兒安全生長(zhǎng)。2．乳腺 促進(jìn)腺泡生長(zhǎng)，為哺乳做準(zhǔn)備。,【作用】,3．神經(jīng)內(nèi)分泌 生理量降低GnRH分泌神經(jīng)元的脈沖活動(dòng)頻率，增加LH每次釋放量。 大劑量使LH分泌減少，抑制排卵。4．升溫作用 影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，月經(jīng)周期中期排卵時(shí)體溫較平時(shí)約高0.56℃，持續(xù)到月經(jīng)來臨，此作用與孕激素密切相關(guān)。5．對(duì)代謝的影響 為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)藥物代謝；對(duì)抗醛固酮，促進(jìn)

13、鈉氯排泄；促進(jìn)蛋白分解代謝，增加尿素氮的排泄。,主要用于避孕、絕經(jīng)期后替代治療。1．先兆性及習(xí)慣性流產(chǎn) 安胎2．功能性子宮出血 治療因孕激素不足，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良而致的不規(guī)則剝脫，促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)為分泌期。3．閉經(jīng)的診斷與治療 孕激素被用于診斷雌激素分泌和了解子宮內(nèi)膜對(duì)激素的反應(yīng)性。給閉經(jīng)婦女應(yīng)用孕激素5～7天后，如果子宮內(nèi)膜對(duì)內(nèi)源性雌激素有反應(yīng)，則發(fā)生撤退性出血。雌激素和孕激素合用也用于診斷和治療閉經(jīng)。,【應(yīng)用】,4

14、．原發(fā)性痛經(jīng) 痛經(jīng)是因?yàn)辄S體酮促使子宮內(nèi)膜合成PGF2α，后者刺激子宮肌發(fā)生痙攣性收縮所致。19-去甲基睪丸酮類孕激素可抑制黃體酮分泌，從而減輕痛經(jīng)。5．子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜癌 大劑量可使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，以治療子宮內(nèi)膜異位及子宮內(nèi)膜腺癌。6．良性前列腺肥大和前列腺癌 反饋性抑制垂體前葉分泌促性腺激素，從而減少睪丸素分泌,四、雄激素類藥,雄激素（androgens） 睪酮（testosterone），主要由睪

15、丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，腎上腺皮質(zhì)、卵巢和胎盤也有少量分泌。天然雄激素以睪酮的活性最強(qiáng)，已能人工合成。臨床應(yīng)用的系人工合成的睪酮及其衍生物如甲睪酮、丙酸睪酮及苯乙酸睪酮等。,性激素合成,經(jīng)甾體5α-還原酶作用，轉(zhuǎn)變成活性更強(qiáng)的二氫睪酮。1．促進(jìn)和維持性征，維持男性生殖器官的功能，促進(jìn)精子的生成。提高性欲。 青春期前給予男性，不能達(dá)到預(yù)期身高，致長(zhǎng)骨骺過早閉合。給青春期女性可引起男性化。2．促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝（同化作用），

16、增加肌肉力量，同時(shí)減少蛋白質(zhì)的分解，減少尿素的生成，造成正氮平衡。伴有水、鹽潴留。皮膚變厚、變黑。 促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，肌肉發(fā)達(dá)，體重增加,【作用】,5．大劑量雄激素有對(duì)抗雌激素的作用，且抑制垂體分泌促性腺激素的作用。6．促進(jìn)免疫球蛋白合成，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和抗感染能力。,3．鈣、磷潴留，促進(jìn)骨質(zhì)形成的作用。4．刺激骨髓造血功能,刺激腎分泌紅細(xì)胞生成酶，促進(jìn)紅細(xì)胞生成素（EPO）生成，刺激紅細(xì)胞生成直接興奮骨髓合成亞鐵血紅

17、素,1．補(bǔ)充不足 睪丸功能不全，如無睪癥或類無睪癥。2．功能性子宮出血 主要通過抗雌激素作用，使子宮平滑肌及血管收縮和內(nèi)膜萎縮而起止血作用，用于更年期尤為合適。臨床應(yīng)用三合激素（己烯雌酚、黃體酮和丙酸睪酮的混合物）注射，一般可以止血，停藥后可出現(xiàn)撤退性出血。3．絕經(jīng)期綜合征及子宮肌瘤 抗雌激素作用。4．遷移性乳腺癌和卵巢癌 可暫時(shí)緩解癥狀。①可能與其抗雌激素作用有關(guān)；②也可能通過反饋性抑制垂體前葉促性腺激素分泌，從而使卵巢

18、分泌雌激素減少。5．用于貧血、再生障礙性貧血、手術(shù)后或各種長(zhǎng)期消耗性慢性疾病以及老年性骨質(zhì)疏松等。,【用途】,1．女性病人久用可致痤瘡、多毛、聲音變粗、乳腺退化、性欲改變等男性化現(xiàn)象。可使男性性欲亢進(jìn)，但久用可致睪丸萎縮，精子生成受抑。2．17α位有烷基取代者易引起黃疸，應(yīng)用中若發(fā)現(xiàn)黃疸或肝功能異常，則應(yīng)停藥。3．孕婦及前列腺癌患者禁用。因有水鈉潴留作用，故對(duì)腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭者慎用。,【不良反應(yīng)】,五、同化激素,

19、將睪酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使其雄性激素活性大大減弱而蛋白質(zhì)同化作用保留或增強(qiáng)，即為同化激素（anabolic steroids），主要有苯丙酸諾龍 、癸酸諾龍 、美雄酮 、司坦唑醇 和羥甲烯龍等,作用： 增加蛋白合成，促進(jìn)肌肉發(fā)育，增加食欲，帶來舒適感。,用于：蛋白質(zhì)吸收和合成不足，或分解亢進(jìn)、損失過多的慢性衰弱和消耗性疾病病人，如營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、再生障礙性貧血、嚴(yán)重?zé)齻?、腫瘤化療期、手術(shù)后恢復(fù)期、骨折不易愈合、老年性骨質(zhì)疏

20、松等。,注意事項(xiàng) 服用時(shí)應(yīng)增加食用蛋白質(zhì)。長(zhǎng)期使用，也能產(chǎn)生雄激素樣的不良反應(yīng)，女性病人可出現(xiàn)輕微男性化現(xiàn)象，并可引起水鈉潴留。有時(shí)可引起肝內(nèi)毛細(xì)膽管膽汁淤積而致黃疸。 禁忌 腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕婦及前列腺癌患者禁用。,此類藥物屬體育競(jìng)賽禁用品。配合加強(qiáng)訓(xùn)練，短時(shí)間應(yīng)用睪酮（每周600mg，6倍于常規(guī)治療量）可增加無脂肪肌肉重量和體積。 由于實(shí)際應(yīng)用時(shí)往往高出治療量20倍以上，會(huì)發(fā)生一系列不

21、良反應(yīng)：男性睪丸萎縮、不育、男子女性型乳房；女性排卵抑制、多毛、聲音變粗、脫發(fā)、痤瘡。還有好斗行為和精神的改變。兩性都增加冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)，可能會(huì)發(fā)生猝死。,第二節(jié) 避孕藥,計(jì)劃生育是我國(guó)的一項(xiàng)基本國(guó)策。藥物避孕是控制生育的主要方法之一。目前常用的避孕藥（contraceptives）大多為雌激素和孕激素的復(fù)合制劑。生殖過程包括卵子和精子的形成和成熟排卵、受精著床胚胎發(fā)育阻斷其任何一個(gè)階段都可以達(dá)到避孕和終止妊娠的目的。

22、但到目前為止，仍以女用避孕藥為安全、有效。,一、女用避孕藥,1．抑制排卵 主要利用負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制下丘腦分泌GnRH，使FSH和LH減少。 FSH的缺乏可使卵泡不能發(fā)育和成熟，LH的減少又使排卵前必需的LH的突發(fā)性分泌不能形成，從而抑制排卵。一些雌激素加孕激素的復(fù)方制劑，主要靠此機(jī)制。代表制劑有口服避孕片0號(hào)、1號(hào)、2號(hào)、復(fù)方己酸孕酮注射液等。此類制劑避孕效果可達(dá)99%以上。2．改變宮頸粘液性質(zhì) 孕激素可使宮頸的粘液成分改

23、變，使之變粘，量亦減少，從而起到阻止精子進(jìn)入宮腔，不利于精子存活的作用。單用低劑量孕激素避孕，主要發(fā)揮此作用機(jī)制，但避孕效果較差。,【避孕機(jī)制】,3．改變子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，使之不利于受精卵著床 抗著床避孕藥（探親避孕藥）主要可干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育轉(zhuǎn)化，使腺體提早分泌和衰竭，內(nèi)膜變薄、萎縮退化，不利于受精卵著床。 屬這類的藥物有雙炔失碳酯、大劑量孕激素類如炔諾酮、甲地孕酮、醋炔醚等。這類藥在月經(jīng)周期任一時(shí)期服用，都可影響受精卵著床

24、。4．改變輸卵管功能 雌激素有增強(qiáng)輸卵管節(jié)律性收縮的作用，孕激素則相反。避孕藥改變了正常月經(jīng)周期內(nèi)的雌激素和孕激素的水平，從而影響了輸卵管的正常收縮，使受精卵運(yùn)行速度改變，不能按時(shí)達(dá)子宮而難以植入受孕。,不良反應(yīng),類早孕反應(yīng)子宮不規(guī)則出血凝血功能異常其他：黃褐斑等,肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、撲癇酮、利福平等可加速甾體避孕藥的代謝；長(zhǎng)期口服廣譜抗生素可因腸道菌叢減少而抑制腸道中雌激素結(jié)合物水解，妨礙雌激素在腸道重吸收和

25、腸肝循環(huán)，使其血藥濃度下降。雌激素降低雙香豆素的抗凝作用；可使三環(huán)類抗抑郁藥代謝減慢。,【藥物相互作用】,常用制劑,短效口服：避孕藥0，1，2號(hào)，月經(jīng)周期第五日開始，每天一片長(zhǎng)效口服：炔雌醚與不同孕激素組成，每月一次長(zhǎng)效注射避孕藥探親避孕藥：孕激素抑制著床埋植劑多相制劑：符合人體內(nèi)源性激素變化規(guī)律，臨床效果更好,二、抗早期及中期妊娠藥,1．米非司酮 mifepristone (RU486) 競(jìng)爭(zhēng)性孕酮受體拮抗

26、劑，拮抗孕酮維持妊娠的作用。引起子宮蛻膜破壞（尤其是蛻膜的血管內(nèi)皮細(xì)胞）。這使得胚泡脫落，進(jìn)而絨毛膜促性腺激素產(chǎn)生減少。在此基礎(chǔ)上，黃體分泌孕酮減少，加快蛻膜破壞。孕酮水平降低及受體阻斷增加子宮前列腺素產(chǎn)生，使子宮內(nèi)膜對(duì)前列腺素的收縮作用敏感，并使子宮收縮同步化。軟化和擴(kuò)張子宮頸。最終促使胚胎排出。阻斷排卵，著床，延緩子宮內(nèi)膜發(fā)育，用于事后緊急避孕 奧那司酮（onapristone），孕酮拮抗劑。,不良反應(yīng),陰道出血8-

27、17天惡心，嘔吐，頭暈，子宮痙攣，腹痛,2．前列腺素類 收縮子宮平滑肌和擴(kuò)宮頸 用于抗早孕、擴(kuò)宮頸和中期引產(chǎn)等。 現(xiàn)多用人工合成PG衍生物，性質(zhì)穩(wěn)定、對(duì)子宮肌選擇性強(qiáng)，不良反應(yīng)小 常用的有硫前列酮、吉美前列素、甲烯前列素和米索前列醇等。米索前列醇用量小，可口服，胃腸不良反應(yīng)少、程度輕，更受使用者歡迎。,抗著床避孕藥,主要使子宮內(nèi)膜發(fā)生各種功能和形態(tài)變化，使之不利于孕卵著床。我國(guó)多用大劑量炔諾酮（

28、5mg/次）或甲地孕酮（2mg/片）；此外還研制成一種新型抗著床藥雙炔失碳酯（anorethidrane 　dipropionate，53號(hào)抗孕片）。本類藥物主要優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用不受月經(jīng)周期的限制，無論在排卵前、排卵期或排卵后服用，都可影響孕卵著床。,男性避孕藥,棉酚（gossypol）是棉花根、莖和種子中所含的一種黃色酚類物質(zhì)。其作用部位在睪丸細(xì)精管的生精上皮，可使精子數(shù)量減少，直至無精子。不良反應(yīng)有乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、心悸及