達(dá)因避孕藥

1、達(dá)英－35 口服避孕藥避孕及高雄激素癥治療的共同選擇,乙炔基雌二醇 ( 0.035mg ),+,醋酸環(huán)丙孕酮 ( 2mg ),達(dá)英-35的成分,Neumann (1994),達(dá)英-35 適應(yīng)癥(1),避 孕,達(dá)英-35與避孕-作用機理,抑制卵泡成熟及排卵,改變宮頸粘液粘稠度，阻止精子的穿過,改變子宮內(nèi)膜的增殖和分泌不利受精卵的著床,負(fù)反饋：避孕藥中的激素抑制了卵泡的生長,達(dá)英-35與避孕,在21,000個周期的臨床觀

2、察中,只發(fā)生2例因漏服導(dǎo)致的懷孕 極可靠的避孕效果: Pearl 指數(shù) 0.1 達(dá)英－35是一種極可靠的口服避孕藥,Spona J. (1987) Aydinlik (1990),Neumann F. The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology,clinical use and tool in basic r

3、esearch. Exp Clin Endocrinol 1994; 102:1-32,獨特的孕激素：醋酸環(huán)丙孕酮 CPA,醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）,17－OH孕酮衍生物，自身無雄激素活性強抗雄激素作用：競爭雄激素受體，阻斷雄激素作用強孕激素活性: 抑制促性腺激素、孕激素活性為17－OH孕酮首位抗促性腺激素作用,,,,Muhn (1995) Stölzer W(1985),抗雄活性比較(Hershberger測試),CP

4、A與其他孕激素抗雄激素活性的比較,達(dá)英-35 適應(yīng)癥(2),治療女性雄激素過多癥狀,什么是女性高雄激素癥?,女性高雄激素癥是指女性雄激素生成過多或者有雄 激素過多的臨床表現(xiàn)1 流行性：德國15%-30%的婦女有與高雄激素癥相關(guān) 的臨床癥狀2,1. Roger(2000) 2. Rabe(1996),女性高雄激素癥的相關(guān)癥狀,與皮膚和毛發(fā)相關(guān)皮脂溢痤瘡多毛脫發(fā),與多囊卵巢相關(guān)月經(jīng)紊亂, 閉經(jīng), 無排卵肥胖代謝

5、異常胰島素拮抗,糖尿病危險因素升高脂代謝異常心血管疾病的危險性增高,Rabe (1996) Redmond (1998),20％ 60％ 20％,20％ 40％ 20％ 20%,雄烯二酮 脫氫表雄酮 硫酸脫氫表雄酮,,T 60％ △4A DHEA

6、 DHEAS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,女性雄激素生理(一),10%,30%,- James(1993) Yu(1997),腎上腺皮質(zhì),卵 巢,睪酮,,,,,女性雄激素生理(二),循環(huán)中雄烯二酮和脫氫表雄酮(DHEA),硫酸脫氫表雄酮(DHEAS) 活性低,睪酮活性較高生物活性指數(shù)：睪酮＝1；雄烯二酮=0.1-0.2 DHEA,DHEAS=0.05; 循環(huán)中的

7、睪酮85％與SHBG結(jié)合，10－15％與白蛋白結(jié)合, 游 離睪酮占1－2％，僅游離睪酮具生物活性； 循環(huán)中的雄激素在皮膚轉(zhuǎn)化為活性較高的雙氫睪酮,只有在與 靶器官的雄激素受體結(jié)合后，才能發(fā)揮其生物效應(yīng),- Yu(1997), Rittmaster(1997),高雄激素癥的病因,卵巢及/或腎上腺雄激素分泌增多 雄激素與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的結(jié)合減少或SHBG的合成減少遺傳傾向決定的雄激素依賴靶器官的敏感性增高,-

8、Rabe(1996),臨床常見病癥,多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢間質(zhì)泡膜細(xì)胞增生癥21－羥化酶缺陷癥皮質(zhì)醇增多癥腎上腺或卵巢分泌雄激素的腫瘤特發(fā)性多毛高泌乳素血癥,-Yu(1997),多囊卵巢綜合征PCOS-臨床癥狀,多毛痤瘡脫發(fā)肥胖月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng),1. Hammond(1999); Leidenberger(1992),溢乳 不孕 糖尿病 功能性出血 男性化,多囊卵巢綜合征PCOS,LH水平高FSH水平

9、正?；蜉p度減少LH/FSH比率高SHBG水平低應(yīng)用GnRH后，LH分泌過多催乳素可能較高DHEA或DHEAS正常或增加,- Hammond(1999); Leidenberger(1992),多囊卵巢綜合征PCOS,超聲：卵巢增大2-8mm直徑卵泡>10個間質(zhì)回聲增強,- Yu(1997),治療高雄激素癥的重要性,美容方面，月經(jīng)失調(diào)...避免PCOS的形成，保存婦女的生育能力降低子宮內(nèi)膜癌高發(fā)的危險避免與高雄

10、激素癥相關(guān)的心血管并發(fā)癥討論中：高雄與乳癌形成相關(guān)，尤其在肥胖的婦女,- Rabe(1996),何時運用抗雄激素治療,臨床可察覺的癥狀出現(xiàn)；或血漿雄激素濃度升高，伴有或不伴有臨床癥狀特別是伴有月經(jīng)失調(diào)或僅僅是排卵失調(diào)抗雄激素治療之前必須排除分泌雄激素的腫瘤,- Rabe(1996),高雄激素血癥的治療方法,減少雄激素的產(chǎn)生(腎上腺皮質(zhì)和/或卵巢的分泌)；減少雄激素的外周轉(zhuǎn)化(減肥)；增加血漿SHBG的濃度(刺激合成)；阻斷

11、靶器官的雄激素受體,-Rabe(1996),達(dá)英-35的抗雄激素作用機理,受體水平: 競爭性搶占細(xì)胞核中睪酮和雙氫睪酮的受體 酶: 通過肝臟增加雄激素代謝產(chǎn)物的清除率,降低5?-還 原酶在皮膚的外周活性 抗促性腺作用: 減少LH的分泌,抑制卵巢雄激素的分泌 增加SHBG水平,降低游離睪酮水平,Pucci E. (1997) Shaw(1996),達(dá)英-35治療痤瘡:在靶組織的抗雄作用,Leyden J. (1997),痤

12、瘡是最常見的皮膚問題－ 80%的女性自青春期開始都會遇到 痤瘡的問題 大部分的痤瘡患者的皮脂腺對 雄激素反應(yīng)過強,達(dá)英-35對皮脂溢的作用,,,,Aydinlik (1990),n=1,161,恢復(fù)正常者的比例,達(dá)英-35對痤瘡的作用,,,,Aydinlik(1990),n=1,161,恢復(fù)正常者的比例,PCOS患者使用達(dá)英-35? 治療后痤瘡的改善,,- Falsetti (1993),治療前

13、 18個周期 24個周期中等* 55(67%) 11(13%) -嚴(yán)重* 27(33%) - -痊愈 -71(87%) 82(100%),,,* 痤瘡的程度依照損傷發(fā)生的部位及數(shù)量分為中等(10－20)和嚴(yán)重(>20),,PCOS患者治療

14、后生殖激素等指標(biāo)的改善(1),項目 治療前 3個周期 12個周期LH(mU/ml) 12.0±6.34.6±2.8 5.0±4.2FSH (mU/ml) 4.6 ±2.3 2.4 ±1.8 2.4 ±1.7睪酮

15、 3.5 ±1.42.4 ±1.1 2.5 ±0.9(nmol/l)雄烯二酮 13.1 ±5.2 6.9 ±2.8 7.6 ±2.4(nmol/l) 硫酸脫氫表雄酮(µmol/l) 8.0

16、 ±2.95.4 ± 2.4 5.2 ± 2.2性激素結(jié)合蛋白(nmol/l) 33.4 ±14.6 162.3±46.1 168.6 ±42.2LH/FSH Ratio 3.04 2.29

17、 2.16,- Colland and Elstein (40),,PCOS病人接受達(dá)英－35?治療后- 卵巢、子宮參數(shù)的改變,,- Colland and Elstein (40),治療前 第3周期 第6周期 第12周期 治療后 卵巢體積 16.7±10.9 9.1±4.1* 8.8

18、7;3.5* 11.4±11.7* 13.4±7.8 (cm3) 卵泡數(shù)>7的 77.3 47.7 2.7* 38.7* 50.0 婦女(％) 間質(zhì)密度(間 61.4

19、 15.9 9.1 11.4 34.1 質(zhì)增多％) 子宮大小21.5±5.8 22.5±3.8 22.6±4.8 22.9±5.6 22.3±5.2

20、 (cm3),,,,* 與治療前相比P<0.05,PCOS患者使用達(dá)英-35?治療后- 多毛癥的改善,,,平均多毛癥狀評分,平均改變（治療前與療程后）,,- Prelevic(1993),Ferriman 評分,達(dá)英-35?治療PCOS及合并耐CC不育的婦女,張以文(1999)：16例耐克羅米酚(CC)達(dá)英-35治療4～6個月后停藥 3例恢復(fù)排卵 耐克羅米

21、酚 1例自發(fā)排卵妊娠 12例再用CC 7例排卵 2例排卵妊娠,,,抗雄激素治療方法比較,- Rabe(1996),抑制雄激,素的分泌,抗雄激素,作用,抗促性腺,激素作用,療效,耐受性,雌/孕激素,(+),-,+,中度的抑制雄激素生成,的作用，沒有直接對抗,雄激素的作用,好,醋酸環(huán)丙孕,酮/炔雌醇,(+),+,+,抗雄激素治療的首選，,高療效，控制規(guī)律的月,經(jīng)周期,好,安體舒通,(+

22、),+,-,抗雄激素的效果好，但,沒有避孕效果，與達(dá)英,合用療效加強,月經(jīng)紊亂,,,,,,,,,,,,,,,,,抗雄激素治療,-Rabe(1996),達(dá)英－35的臨床運用,避孕 抗雄治療 痤瘡/皮脂溢/多毛/脫發(fā) PCOS 控制月經(jīng)周期,首次服藥從月經(jīng)周期的第一天開始 服藥三周(21天) 停藥7天 停藥的第8天起繼續(xù)服第二周期的藥(無論出血是否已停) 首次服用可以自由選擇每日的服藥時間, 一旦選定了服藥

23、 時間，則需固定在同一時間服藥，如每日的早餐或晚餐后,達(dá)英-35的服用方法,流產(chǎn)后：立即開始服用 從另一種復(fù)方口服避孕藥轉(zhuǎn)服 － 服完第一種避孕藥最后一片（活性片)之后直接開始 服用達(dá)英－35 －

24、或者不晚于正常的停藥周期,達(dá)英-35的服用方法,John Guillebaud (1998),停藥: 對于需要避孕的女性,口服避孕藥可以長期服用,不會對生育 造成影響 如果計劃懷孕,則可以在服完一個周期后停藥,停藥后生育能 力很快恢復(fù) 停藥后即可安排懷孕,無需等待3-6個周期,對未來的嬰兒沒 有影響,達(dá)英-35的服用方法,輕微的頭痛可繼續(xù)服藥，頻繁的嚴(yán)重頭痛或首次發(fā)生偏頭痛者，需停藥惡心

25、及乳房脹痛一般不需要特殊處理，飯后服藥可避免 惡心的發(fā)生月經(jīng)間期發(fā)生出血時，應(yīng)繼續(xù)服藥，點滴出血的癥狀一 般會消失如出血量增多，持續(xù)時間長或反復(fù)發(fā)生，則需要查明原 因適當(dāng)處理,達(dá)英-35副作用預(yù)防及處理,,,Aydinlik (1990),使用者接受度,占使用者%使用達(dá)英－35時出現(xiàn)的癥狀 (n＝1,161),,達(dá)英-35的禁忌癥,妊娠/哺乳 嚴(yán)重的肝功能損害，肝功能未恢復(fù)正常，

26、肝臟腫瘤 出現(xiàn)血栓形成或有血栓形成病史，存在前驅(qū)癥狀或曾有相 關(guān)病史 已知或懷疑生殖器官或乳腺存在受性甾體激素影響的惡性 腫瘤 累及血管的糖尿病，脂代謝紊亂等 未確診的陰道出血 對復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮的任何成分過敏,Aydinlik (1990) Neumann (1979),達(dá)英-35口服避孕藥,提供可靠的避孕效果 獲得光潔的皮膚 － 有效安全治療女性雄激素過多癥狀