現(xiàn)代口服避孕藥的非避孕應(yīng)用

1、現(xiàn)代口服避孕藥的非避孕用途,,,北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科田秦杰,孕激素抑制垂體分泌促性腺激素：抑制排卵; 轉(zhuǎn)變內(nèi)膜：腺體分泌，間質(zhì)蛻膜樣萎縮雌激素增生內(nèi)膜:防止突破性出血； 抑制垂體分泌促性腺激素,COC的成分及作用,,孕激素分類,,黃體酮,TrimegestoneDrosperinone 屈螺酮,Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲孕酮megestrol acetate甲地孕酮ch

2、lormadinone acetate醋酸氯地孕酮cyproterone acetate醋酸環(huán)丙孕酮,Norethindrone(estranes)炔諾酮Norethindrone acetate(NETA)醋酸炔諾酮norethynodrel異炔諾酮lynestrenol去氧炔諾酮ethynodiol diacetate雙醋炔諾酮,Levonorgestrel(gonanes)左炔諾孕酮desogestr

3、el去氧孕烯norgestimate炔諾肟脂gestodene孕二烯酮,,19-nortestosterone19去甲睪酮,17?-hydroxy progesterone17羥孕酮,19-norprogesterone19去甲孕酮,天然,合成,,,,,,,,,,,,,,,,,現(xiàn)代新型短效口服避孕藥的種類,,1.AUB-O（功血）2.PCOS3.內(nèi)異癥,腺肌癥4.人流術(shù)后的應(yīng)用5.簡單型增長過長6.高促性腺素閉

4、經(jīng)7.原發(fā)性痛經(jīng),8. 月經(jīng)過多9. 子宮肌瘤10.經(jīng)前綜合癥11.盆腔炎癥12.多毛癥,痤瘡13.卵巢功能性囊腫14.乳腺良性腫瘤,口服避孕藥的治療作用,其他：預(yù)防宮外孕、輔助生殖、預(yù)防OHSS……,1.AUB-O（功血）,定義 -指排除全身及生殖道器質(zhì)性病變、因不排卵或稀發(fā)排卵引起的子宮出血-是由神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)造成的分類 根據(jù)排卵的有無分為 A.無排卵型功血 B.排

5、卵型月經(jīng)失調(diào),無排卵型AUB—病因,青春期：中樞發(fā)育不全為主圍絕經(jīng)期：卵巢反應(yīng)不良為主生育期：內(nèi)、外環(huán)境刺激影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能的穩(wěn)定: PCOS、高PRL 長期無排卵見于某些內(nèi)分泌疾病,無排卵AUB的發(fā)病機(jī)理,生殖內(nèi)分泌軸未完全協(xié)調(diào) 無排卵、無孕激素分泌 雌激素持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜過度增殖 體內(nèi)的雌激素不能支持過厚的子宮內(nèi)膜 內(nèi)膜部分脫落，部分未脫落

6、 持續(xù)、大量出血,,,,,,無排卵AUB的臨床表現(xiàn),陰道出血：完全無規(guī)律的子宮出血出血間隔時間：可長可短出血持續(xù)時間：可長可短出血量：可多可少其他：貧血BBT單相,無排卵AUB的處理,止血：內(nèi)膜脫落法內(nèi)膜修復(fù)法內(nèi)膜萎縮法：孕激素、OC 調(diào)節(jié)周期：誘導(dǎo)排卵定期黃體酮撤退避孕藥,內(nèi)膜萎縮法,口服避孕藥止血：適用于HB<80g/L，一般情況較差者OC3片/日 X 7天2片/日 X 7

7、天1片/日 X 7天,無排卵型AUB的治療,Horm Res 2001;569suppl 1):82-85Henry G. Burger, Physiological Principles of Endocrine Replacement:Estrogen;,,終止淋漓出血,出血量不多，淋漓不凈 復(fù)合型OC 1片，qd ×21天； 建議治療3-6個周期,排卵型AUB的治療原則,月經(jīng)過多：內(nèi)膜萎縮治療-OC排

8、卵期出血：一般僅給對癥止血治療或抑制排卵-OC 經(jīng)前出血：可在出血前補(bǔ)充孕激素或HCG，也可在早卵泡期用CC改善卵泡發(fā)育及黃體功能-OC月經(jīng)期長：在月經(jīng)第5～7天起給小劑量雌激素幫助內(nèi)膜修復(fù)，或氯底酚促卵泡正常發(fā)育，在前一周期的黃體期用孕激素促使內(nèi)膜規(guī)則脫落-OC,媽富隆?—減少經(jīng)量,,Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,圖：同服藥前

9、相比，服媽富隆后，月經(jīng)量的變化(%婦女，n=11,605),周期,媽富隆?—控制月經(jīng)天數(shù),,圖 : 同服藥前相比，服媽富隆后，月經(jīng)持續(xù)時間的變化(% 婦女, n = 11,605),Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4,,周期,2.痛經(jīng),經(jīng)期前后或行經(jīng)期間，出現(xiàn)下腹部痙攣性疼痛，可伴有全身不適,繼發(fā)性痛經(jīng)(II度)子宮內(nèi)膜異位癥盆腔炎子

10、宮畸形腺肌病、內(nèi)膜息肉其它,原發(fā)性痛經(jīng)(I度)內(nèi)膜管型脫落（膜性痛經(jīng)）子宮發(fā)育不全子宮屈曲或頸管狹窄不良體姿及體質(zhì)因素變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)及精神因素,原發(fā)性痛經(jīng),我國1988年發(fā)病率36.1%，瑞典1982年數(shù)據(jù)72%與年齡密切相關(guān)：16~18歲82%，育齡期40%，50歲20%；已分娩、OC者痛經(jīng)發(fā)病率低；初潮早、經(jīng)期長、經(jīng)量多者痛經(jīng)重；大多數(shù)女性在初潮后前3年內(nèi)有痛經(jīng)現(xiàn)象對美國青春期女性的調(diào)查: 60%患有痛經(jīng)，有14

11、%造成誤學(xué) 對土耳其青春期女性的調(diào)查: 有25.6%造成誤學(xué),原發(fā)疼痛機(jī)制,子宮內(nèi)膜前列腺素濃度升高子宮肌纖維收縮,原發(fā)性痛經(jīng)－治療方法,水楊酸類等；口服避孕藥抑制排卵；糾正雌孕激素失衡狀態(tài)；抑制PG合成；前列腺素合成酶抑制劑，消炎痛等；鈣離子拮抗劑，尼弗地平等；腹腔鏡下子宮神經(jīng)部分切除術(shù)。,OCs 改善原發(fā)痛經(jīng)的機(jī)理,通過OCs抑制排卵，減少子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的前列腺素。 通過減少經(jīng)量，從而減低經(jīng)血中的前列腺素

12、。用法：OC 3－6周期,www.contraceptiononline.org,痛經(jīng),所有激素避孕藥均可減少或消除痛經(jīng)，并能減少前列腺素的產(chǎn)生和釋放。一項(xiàng)在青少年中進(jìn)行的隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)顯示，低劑量口服避孕藥比安慰劑更能有效緩解痛經(jīng)相關(guān)的疼痛（P=0.004）。治療3個周期后，低劑量口服避孕藥的使用者疼痛水平降低（P=0.02），并且需要較少的止痛藥物（P=0.05）,,3.單純性增生,1.抑制H-P-O：E2在早卵泡期水

13、平2.萎縮內(nèi)膜： 選擇“P”3.保持周期： 撤退性出血4.連續(xù)抑制： 1-2片/天 *40+天5.用藥期限： 取決“過長”范圍、程度、貧血、 E2水平、內(nèi)膜厚度6.隨訪： 內(nèi)膜活檢7.轉(zhuǎn)入： 孕酮類調(diào)整周期性 誘發(fā)排卵,4.高促性腺素閉經(jīng),1、抑制H-P2、減少卵巢應(yīng)激狀態(tài)3、增加E-R，F(xiàn)SH-R4、保持周期，防止萎縮5、防止低雌素癥狀6、防止骨丟失（EE?30

14、ug/d)7、心理治療，生活質(zhì)量,,5.治療PCOS的作用,1、抑制H-P2、LH下降3、泡膜細(xì)胞合成T減少4、防止內(nèi)膜增生過長5、萎縮內(nèi)膜，在早卵泡期水平，保持“月經(jīng)”6、縮小卵巢,為誘發(fā)排卵準(zhǔn)備7、長期治療8、INS—IR無效9、協(xié)同減肥,短效口服避孕藥治療PCOS機(jī)理,,,,雌激素,,,卵巢縮小,卵巢局部雄激素濃度,,,,,,,,改善高雄激素體征,,·控制月經(jīng)周期·阻止子宮內(nèi)膜增生,,,血L

15、H,避孕藥,肝臟SHBG,卵巢雄激素產(chǎn)生,血游離睪酮,,,,,多毛癥女性的男性荷爾蒙參數(shù)變化從基準(zhǔn)點(diǎn)至療程6的變化,,,,,,,,,,,,,,,,,,-100,-50,0,50,100,150,200,250,300,性激素結(jié)合球蛋白水平,游離睪酮,游離雄激素指數(shù),基于標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)的變化率,Escobar-Morreale et al. 2000,* p<0.001 (樣本=16),*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,療程 3,療程 6,療程3,療程6,女性的比例,,持續(xù),,新生,,消失,Marvelon對于痤瘡和皮脂溢的影響,皮脂溢 (樣本=917),痤瘡 (樣本=1021),Bilotta and Favilli 1988,,,,150 m g LNG+ 30 m g EE,SHBG，F(xiàn)T 的生物效應(yīng),常用孕激素抗雄激素活性的比較,抗雄活性比較(Hers

17、hberger測試),OC在PCOS不孕癥中的應(yīng)用,<36歲、對CC不敏感的PCOS雄激素偏高可先用3－6個月OC促排卵治療自然排卵,媽富隆?治療PCOS,PCOS 139例，共計(jì)198個周期觀察組：經(jīng)Marvelon前期治療（2-3個周期）后，再誘導(dǎo)排卵對照組：直接誘發(fā)排卵,,組別 例數(shù) 促排卵例數(shù) 促排卵周期數(shù) 促排卵周期排卵率 促排卵患者妊娠率,觀察組 73 59

18、110 73.64%(81/110) 49.15%(29/59)對照組 66 66 133 57.89%(77/133) 31.82%(21/66),中國綜合臨床 2006；3（22）269,6.子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥的特點(diǎn),,1、雌激素依賴性2、痛經(jīng)、月經(jīng)量多、不孕3、進(jìn)行性，復(fù)發(fā)性4、良性 惡變率低5、治療的關(guān)鍵 降低

19、雌激素,,,OC-子宮內(nèi)膜異位癥/腺肌癥,,,1、抑制排卵2、降低E2，早卵泡期水平3、病灶不同程度萎縮，功能下降4、PG 下降5、保持“月經(jīng)”，解除癥狀6、防止病灶發(fā)展，觀察7、長期應(yīng)用8、隨訪：病灶，血脂，血凝，肝腎功能9、復(fù)發(fā),內(nèi)異癥常用藥物的作用,,子宮內(nèi)膜異位癥治療,,,美國婦產(chǎn)科指導(dǎo)手冊建議：子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后長期周期性使用口服避孕藥（不欲生育者）,子宮內(nèi)膜異位癥/子宮腺肌癥 相關(guān)性下腹痛,臨床上使用激

20、素避孕藥的目標(biāo)應(yīng)該是達(dá)到無月經(jīng)出血的狀態(tài)?？梢酝ㄟ^雌/孕激素復(fù)合避孕藥的“長周期”方案或LNG-IUS實(shí)現(xiàn)使用激素避孕藥達(dá)到閉經(jīng)后，可以獲得個別的最大抑制作用，但并不是去除子宮內(nèi)膜異位病灶,口服避孕藥配伍消炎痛系統(tǒng)治療子宮腺肌癥的效果,口服避孕藥配伍消炎痛系統(tǒng)治療子宮腺肌癥的效果,已確診子宮內(nèi)膜腺肌癥患者50例口服短效避孕藥（1號）：月經(jīng)第5日開始，1片/天 *22天，持續(xù)12個周期消炎痛 月經(jīng)第1天，25－50mg/ 天*5

21、天，3周一療程,結(jié)果,1.對子宮腺肌病病灶的影響9周期后：病灶縮小12％12周期后：病灶明顯縮小16％壓痛或觸痛與初診相比明顯減輕2.對月經(jīng)的影響經(jīng)量減少，經(jīng)期縮短3.對痛經(jīng)的影響痛經(jīng)癥狀均明顯好轉(zhuǎn),7. 經(jīng)前期緊張綜合征（PMS）,屈螺酮有較強(qiáng)的抗鹽皮質(zhì)激素作用。對遭受PMS折磨的女性，如果希望避孕，可以選用含屈螺酮的口服避孕藥。 已證實(shí)，含有3mg屈螺酮和30μg炔雌醇的復(fù)合制劑可有效減輕PMS此外，可選擇含低劑量

22、雌激素的OC：美欣樂,經(jīng)前期緊張綜合征（PMS）,一項(xiàng)前瞻性RCT分別采用含有3mg屈螺酮/30μg炔雌醇的復(fù)合制劑和含有150μg左炔諾孕酮/30μg炔雌醇的復(fù)合制劑，均證實(shí)是對PMS有效的。但含屈螺酮的制劑對于PMS的治療效果明顯（P<0.0001）優(yōu)于后者,經(jīng)前期緊張綜合征（PMS）,優(yōu)思明可以導(dǎo)致輕微的尿鈉增多和輕度的腎素-醛固酮系統(tǒng)代償，導(dǎo)致體重和血壓的輕度下降，這在使用含屈螺酮避孕藥的“長周期”治療中改善更多,亞群：

23、經(jīng)前期綜合征,Serfaty et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:179-189,8.絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期,絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期（年齡40~52歲）會出現(xiàn)一系列的問題：包括經(jīng)常性月經(jīng)周期紊亂頻繁的月經(jīng)量過多/子宮出血更容易有卵巢囊腫頻發(fā)的PMS持續(xù)性痛經(jīng)開始出現(xiàn)更年期癥狀并需要安全的避孕方式所有這些問題都可以通過激素避孕藥的使用來解決,絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期,多主張選用基

24、本上是非口服的激素避孕藥制劑，可以減少或避免不適當(dāng)?shù)拇x作用?？煽紤]的制劑是LNG-IUS、POP和孕激素緩釋劑。對于絕經(jīng)前婦女，LNG-IUS是這一時期替代子宮切除術(shù)的另一選擇。,9.乳腺良性增殖性疾病,多年來人們已經(jīng)知道口服避孕藥對良性乳腺病變具有有益的作用已經(jīng)證明有強(qiáng)大孕激素效應(yīng)的口服激素避孕藥可以減輕乳腺疼痛癥狀乳腺超聲證實(shí)可以減少乳腺良性增生性病變的發(fā)生,乳腺良性增殖性疾病,口服避孕藥可以使良性乳腺病變顯著降低 (R

25、R為0.78，95%可信區(qū)間為0.26～0.53)所選用的制劑應(yīng)當(dāng)有強(qiáng)的孕激素作用,10.子宮肌瘤,激素避孕藥可使子宮肌瘤縮?。≧R為0.5，95%可信區(qū)間為0.3～0.9）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用LNG-IUS對子宮肌瘤的女性具有良好的作用。有關(guān)與子宮肌瘤相關(guān)的月經(jīng)量過多問題，一項(xiàng)大型的多中心研究表明，使用LNG-IUS 5年后，子宮肌瘤的進(jìn)展減慢、子宮手術(shù)率降低。,11.卵巢囊腫,如果下丘腦-垂體-卵巢軸沒有得到適當(dāng)?shù)目刂疲に乇茉兴幍氖?/p>

26、用可以導(dǎo)致卵巢囊腫的發(fā)生激素避孕藥可用于功能性卵巢囊腫的治療，這取決于炔雌醇的劑量,,,,12.改變月經(jīng)周期的方法,推遲月經(jīng)周期： 服完一盒媽富隆后，取消停藥間隔， 接著繼續(xù)服用下一盒藥，一直服到所希望停藥的那一天。改變月經(jīng)周期： 可以通過提前停藥、縮短停藥間隔、提前服用下一板避藥改變下次月經(jīng)來潮的時間。,OC在IVF中的應(yīng)用,OC在卵巢正常反應(yīng)者中的應(yīng)用OC在卵巢高反應(yīng)者中的應(yīng)用OC在卵巢低反應(yīng)者中的應(yīng)用,OC在卵巢

27、正常反應(yīng)者中的應(yīng)用,GnRHa聯(lián)合Gn促排卵中存在的問題：應(yīng)用GnRHa起始階段驟發(fā)（flare up)作用易導(dǎo)致卵巢囊腫形成使用GnRHa后意外懷孕由于GnRHa的驟發(fā)作用，可能造成部分卵泡提前發(fā)育，導(dǎo)致卵泡發(fā)育不同步,OC在卵巢正常反應(yīng)者中的應(yīng)用,OC預(yù)處理的優(yōu)點(diǎn)：OC預(yù)處理可以調(diào)整月經(jīng)周期，便于周期中臨床醫(yī)生計(jì)劃安排工作降低GnRHa 周期中卵泡囊腫的發(fā)生率抑制晚黃體期內(nèi)源性FSH升高，使卵泡發(fā)育同步化，增加獲卵數(shù)避

28、免了GnRHa應(yīng)用后意外懷孕。,OC在卵巢高反應(yīng)者中的應(yīng)用,卵巢高反應(yīng)患者通常是指卵巢呈PCO改變或是PCOS患者。此類患者對外源性Gn敏感， Gn劑量不易把握，量少時達(dá)不到治療效果，量多是容易出現(xiàn)多卵泡發(fā)育，易發(fā)生OHSS。IVF周期臨床處理十分困難。,OC在卵巢高反應(yīng)者中的應(yīng)用,OC預(yù)處理的優(yōu)點(diǎn) OC通過對性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，?lián)合GnRHa降調(diào)節(jié)，對性腺軸起到雙重抑制作用，降低卵巢反應(yīng)性，減少卵泡發(fā)育數(shù)量，降低OHS

29、S發(fā)生率。 OC 調(diào)整月經(jīng)周期，有計(jì)劃安排工作。減少卵泡囊腫發(fā)生。 OC 調(diào)整月經(jīng)周期，改善子宮內(nèi)膜容受性。,OC在卵巢低反應(yīng)者中的應(yīng)用,低反應(yīng)通常是指應(yīng)用常規(guī)超促排卵方案確不能獲得理想超促排卵效果的患者。臨床表現(xiàn)為對促性腺激素（gonadatropin Gn）藥物不敏感，導(dǎo)致卵泡生長緩慢，Gn用量多，獲卵數(shù)少，妊娠率低，甚至中途取消治療。文獻(xiàn)報(bào)道：COH中卵巢低反應(yīng)的發(fā)生率為9-24%。卵巢低反應(yīng)已成為

30、影響IVF-ET結(jié)局的一個重要因素。,OC在卵巢低反應(yīng)者中的應(yīng)用,卵巢低反應(yīng)的病人內(nèi)源性FSH增高，卵泡提前發(fā)育，造成卵泡發(fā)育不同步，且對外源性Gn不敏感。 OC通過對性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使?nèi)源性FSH降低，誘導(dǎo)FSH受體生成，提高對外源性Gn敏感性。 抑制晚黃體期內(nèi)源性FSH升高，使卵泡發(fā)育同步化，增加成熟卵子數(shù)。,適應(yīng)癥和慎用適應(yīng)癥： 無生育欲望的已婚婦女 有性生活的未婚婦女 新婚夫婦無

31、不孕危險(xiǎn)因素者 絕經(jīng)前期 人流術(shù)后慎用： 脂代謝異常、重度肥胖、糖代謝異常、腎移植使用環(huán)孢素者慎用，長期服用口服避孕藥可能加重糖耐量損害程度,,禁忌癥 嚴(yán)重心肺功能不全 肝、腎功能不全 靜脈血栓史 冠心病、中風(fēng) 乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、其他激素依賴性腫瘤 肝癌 子宮出血原因不明 可疑妊娠 35歲以上重度吸煙的女性,,,警 惕,1、COC非處方藥2、COC影響：H—P—O—U