避孕藥程節(jié)春

1、1,低劑量復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用,安徽省銅陵市人民醫(yī)院婦科程節(jié)春,2,1.概述2.發(fā)展史3.復(fù)方口服避孕藥的避孕機制4.避孕藥禁忌癥5. COC對女性生殖健康做出的巨大貢獻,3,復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國專家共識《中華婦產(chǎn)科雜志》2015年第2期81~91頁 復(fù)方口服避孕藥combined oral contraceptives COCcombination-type oral contraceptives

2、 COCcompound oral contraceptives COC,4,5,6,,,7,COC上市近60年并不斷發(fā)展，主要體現(xiàn)在3個方面：1.降低雌激素含量，以減少不良反應(yīng)；2.開發(fā)不同類型、高活性的孕激素；3.改變給藥方案。,8,概述,是目前全球范圍廣泛使用的高效避孕方法之一 炔雌醇的含量≤35 μg 的COC 是WHO推薦使用的低劑量COC。目前，大量基礎(chǔ)和臨床研究證實，COC除了避孕效果顯著外，健

3、康獲益也遠遠大于其可能存在的風(fēng)險。,9,目前，COC在我國育齡期婦女的使用率非常低⑴出于對激素類藥物的恐懼心理，對COC的了解不足或存在偏見，是我國COC使用率甚低的主要原因之一。⑵另一方面，臨床醫(yī)師對COC的獲益和風(fēng)險認知不足， 對如何應(yīng)用COC存在一些顧慮和誤區(qū)。,概述,10,,,11,復(fù)方口服避孕藥的避孕機制,1.阻止釋放促性腺激素的辦法阻止排卵。2.孕激素的作用機制是用增加宮頸液的粘稠度來阻止精子穿越宮

4、頸到達子宮和輸卵管。 3. 改變子宮內(nèi)膜正常周期性變化及宮腔內(nèi)環(huán)境，使受精卵在子宮內(nèi)不能著床，從而達到阻止懷孕的目的。,12,4. 抑制子宮和輸卵管的正常活動，使受精卵不能及時地輸送到子宮內(nèi) 著床。 5.影響精子的獲能：由于藥物影響了宮頸、官腔、輸卵管組織的生化及生理功能，也就影響了精子的獲能。,復(fù)方口服避孕藥的避孕機制,13,世界衛(wèi)生組織WHO關(guān)于低劑量即炔雌醇≤35ug的復(fù)方口服避孕藥使用方法分級，分為4級：,1級，使用這種避孕

5、方法沒有任何的限制；2級，使用這種避孕方法益處大于風(fēng)險；3級，使用這種避孕方法風(fēng)險大于益處；4級，使用這種避孕方法存在不可接受的健康風(fēng)險 。,14,低劑量即炔雌醇≤35ug的復(fù)方口服避孕藥常見1級使用情況（14條）：,1.年齡從月經(jīng)初潮至40歲；2.體質(zhì)指數(shù)小于30Kg/m2；3.良性乳腺疾病，乳腺癌家族史；4.良性卵巢腫瘤（包括卵巢囊腫）；5.子宮肌瘤；,15,6.盆腔炎性疾病；7.子宮內(nèi)膜異位癥；8.嚴重痛經(jīng)；9

6、.宮外孕史；10.靜脈曲張；,低劑量即炔雌醇≤35ug的復(fù)方口服避孕藥常見1級使用情況（14條）：,16,11.甲狀腺疾?。ò▎渭冃约谞钕倌[、甲亢、甲減等）；12.結(jié)核?。?3.妊娠滋養(yǎng)細胞疾病，；14.抑郁性疾病。這些都是1級避孕藥適用的常見情況，也就是說使用時沒有任何限制。,低劑量即炔雌醇≤35ug的復(fù)方口服避孕藥常見1級使用情況（14條）：,17,避孕藥禁忌癥,1.嚴重的心血管疾病，避孕藥中的孕激素對血脂蛋白代謝有影響，

7、可加速冠狀動脈粥樣硬化進展；避孕藥中的雌激素能使凝血功能亢進，故冠狀動脈粥樣硬化者易并發(fā)心肌梗死。雌激素還能增加血漿腎素活性，使血壓升高，高血壓患者腦出血發(fā)病率較未服藥者高兩倍；2.急、慢性肝炎或腎炎；3.血液病或血栓性疾?。?18,4.內(nèi)分泌疾病如糖尿病需胰島素治療者、甲狀腺功能亢進者；5.惡性腫瘤、癌前病變、子宮或乳房腫塊患者；6.哺乳期不宜使用，因避孕藥中的雌激素可抑制乳汁分泌，影響乳汁質(zhì)量；7.月經(jīng)稀少或年齡大于45歲

8、；8.原因不明的陰道出血；9.肥胖、制動、＞35歲吸煙婦女；10.精神病生活不能自理者。,避孕藥禁忌癥,19,COC的不良反應(yīng),（1）類早孕反應(yīng)：少數(shù)婦女常在服藥第1～2 周期發(fā)生，如輕度的惡心、食欲不振、頭暈、乏力、嗜睡、嘔吐等，繼續(xù)服藥后即可自行改善。（2）陰道流血：一般發(fā)生在服藥初期，表現(xiàn)為點滴出血或月經(jīng)樣突破性出血。較常見的原因一部分與服藥初期一些婦女體內(nèi)激素水平波動有關(guān)，另外常見的原因為漏服、不定時服用、服藥方法錯誤或

9、藥品質(zhì)量受損等?？稍卺t(yī)師檢查指導(dǎo)下處理。（3）月經(jīng)量減少或停經(jīng)：這是因為COC會抑制子宮內(nèi)膜增殖，導(dǎo)致月經(jīng)量減少或停經(jīng)。出現(xiàn)月經(jīng)量減少一般不需要處理，因為不影響健康，停藥后自行恢復(fù)正常。對停經(jīng)的婦女，需排除妊娠的可能。若使用者確實不能接受月經(jīng)量減少或停經(jīng)，根據(jù)具體情況可停用或更換其他避孕方法。,20,（4）乳房脹痛：一般不需處理，隨服藥時間延長，癥狀可自行消失。（5）體質(zhì)量增加：少數(shù)婦女服藥后發(fā)生水鈉潴留，表現(xiàn)為體質(zhì)量輕度增加。不影

10、響健康，若體質(zhì)量增加明顯可停藥觀察。（6）皮膚褐斑：少數(shù)婦女服藥后出現(xiàn)皮膚褐斑，日曬后加重。不影響健康。停藥后多能自行減弱。（7）極少數(shù)使用者可出現(xiàn)精神抑郁、頭暈、乏力、性欲減退、皮疹、皮膚瘙癢等。,COC的不良反應(yīng),21,COC 的長期使用安全性,一、COC與生育的關(guān)系（1）COC對生育的影響是可逆的，停藥后即可恢復(fù)。（2）COC本身無致畸作用，不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險，對染色體無影響。（3）COC對生育力有保護作用。,2

11、2,COC對生育力有保護作用,若堅持正確使用COC，使用COC 期間可避免妊娠，停用后即可恢復(fù)生理周期和生育力，停藥第1 個月經(jīng)周期就可以恢復(fù)排卵，恢復(fù)生育功能。而且，對停用COC后的妊娠無影響。使用COC期間妊娠或妊娠期間誤服了COC，并不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險，不會導(dǎo)致新生兒致畸。而且，停藥后即可妊娠，無需等待3～6個月。,23,COC對生育力有保護作用,COC具有可靠的避孕效果，可減少非意愿妊娠（宮內(nèi)或異位妊娠），從而減少了因流

12、產(chǎn)導(dǎo)致的各種并發(fā)癥及對生育的影響。COC 使用者異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險可減少90%。COC還能調(diào)節(jié)月經(jīng)，使婦女免于因月經(jīng)失調(diào)所致的疾病COC還能減少盆腔感染的發(fā)生，從而對輸卵管的功能起到保護作用。,24,二、COC 使用與靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）、腦卒中和心肌梗死等心血管疾病風(fēng)險增加相關(guān)，這一直是COC安全性的重要關(guān)注點。1. COC使用與VTE：VTE發(fā)生風(fēng)險與多種因素有關(guān)，包括高齡、肥

13、胖、妊娠或產(chǎn)后、凝血因子基因突變、VTE家族和個人史、使用雌激素和孕激素、制動、手術(shù)或意外、長途飛行等。COC中雌激素的劑量與VTE發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，降低COC中的雌激素（炔雌醇）含量，能明顯降低VTE 的發(fā)生風(fēng)險。,COC 的長期使用安全性,25,WHO、FDA和國際計劃生育聯(lián)合會（IPPF）建議使用低劑量COC，即COC中炔雌醇含量≤35 μg。但使用低劑量COC 發(fā)生VTE 的風(fēng)險并沒有降至0。VTE是低劑量COC的一種罕見不良事件，

14、VTE發(fā)生風(fēng)險顯著低于妊娠和產(chǎn)后。未妊娠、非COC使用者的VTE發(fā)生率為5/10 000婦女年，COC使用者為9/10 000婦女年，而妊娠婦女為29/10 000婦女年。,26,使用COC的初期（第1年）VTE發(fā)生風(fēng)險最高；使用時間越長，風(fēng)險越低。若使用間斷4周以上，則再次使用的初期風(fēng)險也會增加。凝血因子Ⅴ Leiden 突變是目前已明確的與VTE相關(guān)的遺傳缺陷。研究顯示，該突變在高加索人群發(fā)生率為5.27%，比亞裔（0.45%）高

15、出10余倍，故亞洲人群發(fā)生VTE的風(fēng)險遠低于高加索人群。因此，識別危險因素（如年齡、個人史、家族史、肥胖等）是降低使用COC 婦女VTE 發(fā)生風(fēng)險的關(guān)鍵。,27,2. COC 使用與動脈血栓栓塞：動脈血栓栓塞（ATE；包括腦卒中和心肌梗死）發(fā)生風(fēng)險與多種因素有關(guān)，主要包括高齡、吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病、脂代謝異常等。COC使用者中所有類型的動脈事件總發(fā)生率非常低（1/10 000婦女年～3/10 000婦女年）。識別危險因素是降低

16、使用COC婦女ATE發(fā)生風(fēng)險的關(guān)鍵。,COC 的長期使用安全性,28,3. 關(guān)于含不同孕激素COC與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的爭議，目前的結(jié)論：（1）第3代孕激素COC（含孕二烯酮、去氧孕烯）發(fā)生VTE的風(fēng)險略高于第2代孕激素COC（含左炔諾孕酮），而含屈螺酮的COC發(fā)生VTE的風(fēng)險介于第2代與第3代孕激素COC之間。（2）第3代孕激素COC發(fā)生ATE（腦卒中和急性心肌梗死）的風(fēng)險低于第2代孕激素COC、含屈螺酮的COC。（3）全面評估

17、表明，新型COC（第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC）利大于弊，總體獲益優(yōu)于第2代孕激素COC。,COC 的長期使用安全性,29,總之，心血管疾病發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果。有高危因素存在時，如吸煙、肥胖、高血壓、脂代謝異常、制動、有血栓疾病史等，會增加COC使用者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。但COC在健康婦女中使用心血管疾病發(fā)生的絕對風(fēng)險極低。臨床醫(yī)師在應(yīng)用COC時應(yīng)排除禁忌證，對有高危因素的婦女應(yīng)根據(jù)實際情況而定，以求獲益最大，風(fēng)險最小

18、。,COC 的長期使用安全性,30,三、COC與惡性腫瘤的關(guān)系要點：健康婦女使用COC，可降低卵巢上皮性癌（卵巢癌）、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險；不增加或輕微增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險；可增加子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險，但不是子宮頸癌的主要風(fēng)險因素。,COC 的長期使用安全性,31,1. COC與卵巢癌：COC可降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險。首次服用的年齡越早，服用時間越長，卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險越低。這種風(fēng)險降低在停用COC后可持續(xù)近30年。,32,2.

19、 COC與子宮內(nèi)膜癌：COC可顯著降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險。隨著持續(xù)使用COC 時間的延長，對預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的保護作用也逐漸增加，即使停用COC多年后預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的保護作用仍持續(xù)存在。,33,3. COC與乳腺癌：無論近期還是以前使用過COC，乳腺癌的發(fā)生率均與同齡的未使用者無明顯差異或僅輕微增加；長期使用COC的婦女中，乳腺癌的發(fā)生率也未增加或僅輕微增加；即使在那些顯示使用COC的婦女乳腺癌發(fā)生率輕微增加的研究中，這種風(fēng)險也會在

20、停用COC 10年內(nèi)逐漸消失。有乳腺癌家族史的婦女，使用COC后，其乳腺癌的發(fā)生率并未進一步增加?？傊?，COC不增加或僅輕微增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險；對有乳腺癌家族史的婦女，根據(jù)WHO“避孕方法選擇的醫(yī)學(xué)標準”，也可以合理選擇使用COC，在使用的過程中，需定期隨訪。,34,4. COC與子宮頸癌：COC會增加子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險，但不是子宮頸癌的主要風(fēng)險因素，HPV感染是子宮頸癌的主要風(fēng)險因素。COC僅增加了感染HPV 的婦女發(fā)生子宮頸癌

21、的風(fēng)險，對未感染HPV 的婦女并無影響。對曾經(jīng)使用或正在使用COC的婦女，子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險增加。有HPV感染并且使用COC超過5年的婦女，子宮頸癌發(fā)生風(fēng)險增加約3倍。在停藥后，COC對子宮頸癌的這種不利影響降低，并在10年后恢復(fù)到正常人群水平。生殖器官感染HPV的概率與避孕方法有關(guān)。,35,避孕套、宮內(nèi)節(jié)育器、宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)均不增加子宮頸癌的風(fēng)險；而使用COC的婦女，往往不會再同時使用避孕套，這種屏障作用減少了，增加了HPV的暴露。雌、

22、孕激素可增加某些HPV的基因表達，并通過病毒基因組的激素應(yīng)答及受體調(diào)節(jié)刺激子宮頸細胞增殖。與其說COC增加了宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險，不如說COC增加了使用者HPV暴露的機會，從而增加了宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險?？梢酝ㄟ^預(yù)防，將這種風(fēng)險降至最低，建議使用COC的婦女1年至少進行1次子宮頸癌篩查，尤其是使用超過5年者。,36,5. COC與結(jié)直腸癌：使用COC的婦女與從未使用過COC的婦女相比，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險降低15%左右。,37,COC對女性

23、生殖健康做出的巨大貢獻,避孕益處： 非意愿妊娠、異位妊娠、人工流產(chǎn)額外益處 痛經(jīng)、月經(jīng)過多、經(jīng)前期綜合征、 子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、座瘡 盆腔炎性疾病、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌 卵巢良性囊腫、貧血、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、

24、 子宮肌瘤、多毛癥和雄激素過多癥,38,COC抑制卵巢和腎上腺產(chǎn)生雄激素，增加性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），進一步減少游離雄激素，改善痤瘡和多毛癥狀，有助于恢復(fù)月經(jīng)周期。,39,COC對女性痤瘡、多毛癥的作用,（1）雄激素水平增高或雄激素受體敏感性增加均可導(dǎo)致皮脂過量分泌，是導(dǎo)致痤瘡發(fā)生的重要原因。（2）所有COC對痤瘡均有潛在的治療作用，對于有避孕要求的女性痤瘡患者是理

25、想的選擇。（3）含有低雄激素活性孕激素的COC，以及含有抗雄激素作用孕激素的COC 治療女性痤瘡效果肯定。,40,痤瘡發(fā)病機制和流行病學(xué),痤瘡的發(fā)生主要與皮脂分泌過度、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化堵塞、大量皮脂排出障礙致細菌感染及炎癥反應(yīng)等有關(guān)。其中皮脂腺分泌由雄激素主導(dǎo)，雄激素水平增高或雄激素受體敏感性增加均可導(dǎo)致皮脂過量分泌，是導(dǎo)致痤瘡的重要原因。12～24歲的青少年中，痤瘡發(fā)病率高達85%。,41,COC治療痤瘡的機理,1.抑制LH的

26、分泌，減少卵巢間質(zhì)細胞中雄激素的合成，減少皮脂的分泌；2.減少腎上腺產(chǎn)生的雄激素，可能是降低了ACTH的分泌3.COC中的雌激素能促進肝臟合成SHBG，SHBG可以與睪酮結(jié)合，從而降低血清游離睪酮（活性雄激素）水平；4.一些具有抗雄激素活性的孕激素如醋酸環(huán)丙孕酮、屈螺酮等，可抑制毛囊皮脂腺上皮細胞5α-還原酶的活性，減少睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化，從而阻斷雄激素作用的下游啟動；這些具有抗雄激素活性的孕激素還可競爭性與雄激素核受體結(jié)合，拮抗

27、雄激素的作用。5.COC能抑制排卵，減少LH促發(fā)的卵巢雄激素生成。所以，對于有避孕要求的女性痤瘡患者，COC是理想的選擇。,42,COC與女性多毛癥,1.女性多毛癥的定義為女性性征區(qū)域毛發(fā)增多且呈現(xiàn)男型分布，這些區(qū)域包括上唇、下頜、胸部、后背、上下腹、近端手臂和大腿等。2.女性多毛癥最常見的病因是多囊卵巢綜合征（PCOS）3.多毛癥的治療原則是糾正性激素不平衡、減緩毛發(fā)生長或使其停止、改善生命質(zhì)量 。,43,4.目前，COC已成為

28、絕經(jīng)前無妊娠要求的婦女治療多毛癥的一線藥物。5.終毛的更新比較慢，通常至少需要6個月的抗雄激素藥物治療才能有療效，國外的臨床指南也推薦使用COC 1～2年治療多毛癥。,COC與女性多毛癥,44,COC與經(jīng)前期綜合征,經(jīng)前期綜合征（premenstrual syndrome，PMS）是指在月經(jīng)前周期性發(fā)生影響婦女日常生活和工作，涉及軀體、精神及行為的癥候群，在黃體期發(fā)生，月經(jīng)來潮后可自然消失。目前發(fā)病原因不清，治療以COC和抗抑郁藥物為

29、首選。,45,輕度癥狀可采用改變生活方式、飲食調(diào)節(jié)、補充維生素和鈣劑、社會支持和認知行為治療。上述治療效果不佳時，應(yīng)選用藥物治療，藥物治療包括兩種治療方案：1 種是針對下丘腦-垂體-卵巢軸抑制性激素水平波動，如GnRH類似物、雌二醇、COC；另1種是針對大腦神經(jīng)突觸的神經(jīng)遞質(zhì)，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,COC與經(jīng)前期綜合征,46,COC與子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病及痛經(jīng),（1）COC是原發(fā)性痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）相關(guān)疼痛

30、的一線治療藥物，并可以治療子宮腺肌病相關(guān)疼痛和月經(jīng)量增多，可選擇周期性或連續(xù)用藥。（2）COC可預(yù)防內(nèi)異癥手術(shù)后疼痛和異位囊腫復(fù)發(fā)（3）不推薦COC用于治療內(nèi)異癥合并不孕的患者。（4）腹腔鏡檢查及手術(shù)治療是內(nèi)異位癥治療金標準,47,子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)目的,1.明確診斷及進行臨床分期；2.清除異位內(nèi)膜病灶及囊腫；3.分離黏連恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)；4.增加受孕機會（治療不孕）；5.緩解和治療疼痛；6.改善盆腔微環(huán)境；7.延緩

31、病情的進展。,48,COC與內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病及痛經(jīng)機理,1.抑制卵巢功能，抑制排卵，阻止內(nèi)異癥進展，減少內(nèi)異癥病灶的活性，從而控制疼痛癥狀，減少復(fù)發(fā)。抑制子宮內(nèi)膜生長，減少月經(jīng)量和前列腺素分泌，降低宮腔壓力和子宮痙攣。COC治療原發(fā)性痛經(jīng)和內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的有效率達75％～90％或以上。,49,COC與子宮肌瘤,1. COC不影響子宮肌瘤生長，子宮肌瘤患者可以規(guī)范使用COC。2.COC不能縮小子宮肌瘤的體積，但可以減少月經(jīng)量并控

32、制月經(jīng)周期。3.無證據(jù)顯示，低劑量COC促進肌瘤的生長，WHO指出，子宮肌瘤患者無使用COC的限制,50,COC與PID,COC 可以通過多種途徑減少PID 的發(fā)生、發(fā)展。（1）COC的孕激素成分使宮頸黏液的黏度增加并增厚，不利于細菌生長，宮頸黏液栓的形成可以抑制細菌的上行感染途徑，減少PID的發(fā)生。（2）COC的規(guī)律使用可以減少月經(jīng)量及AUB的發(fā)生率，從而減少PID發(fā)生的機會。（3）COC的使用可以減少非意愿妊娠的發(fā)生和隨后的

33、終止妊娠手術(shù)，在一定程度上減少了宮腔操作，減少PID的發(fā)生機會。,51,COC與子宮內(nèi)膜息肉,1.COC 是子宮內(nèi)膜息肉的保護性因素2.育齡期婦女，子宮內(nèi)膜息肉保守治療可以選擇COC使用3～6個月3.育齡期婦女，宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后聯(lián)合COC 治療3～6個月，可減少子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā),52,結(jié)束語,COC是目前全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的避孕方式之一，其具有高效、簡便、可逆等優(yōu)勢。合理規(guī)范應(yīng)用COC可使避孕效果達到99%以上。COC不