阿德福韋酯不良反應(yīng)

1、阿德福韋酯不良反應(yīng),藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》（以下簡(jiǎn)稱《通報(bào)》）公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。,,在日前舉行的山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)召開(kāi)的學(xué)術(shù)年會(huì)上，王磊在發(fā)言中強(qiáng)調(diào)，最近8個(gè)月，該院發(fā)現(xiàn)了大約30例阿德福韋酯不同程度的不良反應(yīng)?！坝捎诎⒌赂ｍf酯應(yīng)用面廣，使用量大，醫(yī)生應(yīng)重視該藥的使用安全問(wèn)題。

2、”,,說(shuō)明書(shū)語(yǔ)焉不詳　　據(jù)王磊介紹，慢性乙肝治療的關(guān)鍵是抗病毒治療，通過(guò)抗病毒治療可以持續(xù)抑制病毒復(fù)制，延緩病情的進(jìn)展，改善預(yù)后。口服的核苷（酸）類似物是慢性乙肝抗病毒最主要的藥物，具有抑制病毒效力強(qiáng)、安全性好、適應(yīng)證廣等優(yōu)點(diǎn)，比如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。阿德福韋酯價(jià)格便宜，是目前我國(guó)慢性乙肝患者抗病毒治療的主要藥物之一。該藥分別于2002年和2005年在美國(guó)和我國(guó)上市，應(yīng)用已近10年之久；且國(guó)內(nèi)已

3、大量生產(chǎn)，在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用較多。,,“慢性乙肝由于其病毒和疾病的特點(diǎn)，需要長(zhǎng)期抗病毒治療；但長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)要引起注意?！蓖趵谡f(shuō)，進(jìn)口的阿德福韋酯說(shuō)明書(shū)中僅提到了腎臟損害及低磷血癥，當(dāng)出現(xiàn)肌酐清除率下降時(shí)，可調(diào)整劑量繼續(xù)應(yīng)用，并未提及低磷性骨軟化癥的不良反應(yīng)；而國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯說(shuō)明書(shū)均未提及低磷血癥，甚至有的說(shuō)明書(shū)竟連腎臟損害都沒(méi)有。,,本期通報(bào)的是阿德福韋酯引起的低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn)。阿德福韋酯2005年在我國(guó)上市，有片劑和膠囊兩

4、種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?,。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)分析提示，阿德福韋酯在長(zhǎng)期使用后可引起低磷血癥及骨軟化，骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。由于阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長(zhǎng)，病程進(jìn)展緩慢，臨床醫(yī)生和患者對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)存在認(rèn)識(shí)不足的現(xiàn)象。,,為使醫(yī)務(wù)

5、人員、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾了解阿德福韋酯的安全性問(wèn)題，特以?？问酵▓?bào)此品種。本通報(bào)旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員和患者在使用阿德福韋酯的治療過(guò)程中，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能和血清磷，如出現(xiàn)骨痛、行動(dòng)困難、骨折等骨軟化癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥并進(jìn)行相關(guān)治療。相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和臨床用藥安全的宣傳，采取有效措施，減少嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。,警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn),阿德福韋酯于2005年在我國(guó)上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上

6、用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)分析提示，阿德福韋酯在長(zhǎng)期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。,,腎損害致低磷性骨軟化癥　　阿德福韋酯為何會(huì)引發(fā)低磷性骨軟化癥？專家介紹，當(dāng)阿德福韋酯引起腎功能受累時(shí)，主要損傷部

7、位在腎臟的腎近曲小管，使腎近曲小管對(duì)磷的重吸收下降，尿磷排出增多，血磷下降，所以骨磷不斷吸收入血，最終導(dǎo)致骨礦化平衡破壞，骨密度下降，表現(xiàn)為腎性低血磷及骨質(zhì)疏松。早期可表現(xiàn)為血磷下降；如不及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可造成骨密度下降、骨質(zhì)疏松、骨軟化，甚至骨折、致殘。,一、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)情況,2004年1月1日至2014年6月30日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)據(jù)庫(kù)中有關(guān)阿德福韋酯的病例報(bào)告共計(jì)1268份，不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮

8、膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身心損害等。其中嚴(yán)重報(bào)告91份，占總報(bào)告數(shù)的7.18%。嚴(yán)重病例報(bào)告中主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。,,“雖然藥品上市前進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)，但低磷性骨軟化癥需要長(zhǎng)期觀察才能發(fā)現(xiàn)?！蓖趵谡f(shuō)。,,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應(yīng)報(bào)告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報(bào)告的，大多數(shù)病例（18例）均在2012-2013年間收到

9、。21例發(fā)生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡患者為69歲。不良反應(yīng)均在說(shuō)明書(shū)推薦治療劑量10mg/d時(shí)發(fā)生。不良反應(yīng)除骨軟化外還表現(xiàn)為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發(fā)生，用藥3-7年期間發(fā)生的病例數(shù)占80.95%，僅有1例發(fā)生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發(fā)生。,,21例患者中，有12例

10、患者不良反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)，6例未好轉(zhuǎn)，1例有后遺癥，2例不詳。未好轉(zhuǎn)患者中，5例患者停用了阿德福韋酯并進(jìn)行治療，截止上報(bào)時(shí)患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)，另外一例患者仍繼續(xù)服用阿德福韋酯，同時(shí)應(yīng)用相關(guān)藥物治療，截止上報(bào)時(shí)患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)；1例報(bào)告有后遺癥的患者表現(xiàn)為活動(dòng)受限，但服用相關(guān)藥物治療后骨痛癥狀已有所緩解。,典型病例：,患者男，41歲，有家族肝病史。2007年7月開(kāi)始服阿德福韋酯，10mg/日。2009年9月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)足跟、右側(cè)肋骨疼痛

11、，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院先后診斷為跟腱炎、肋軟骨炎，服用非甾體抗炎藥對(duì)癥治療。　　2010年11月患者右側(cè)肋骨疼痛加重，血生化示：血磷0.51mmol/L，未引起重視，繼續(xù)服藥。2011年12月8日復(fù)查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，β2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指標(biāo)均正常。,,2012年1月10日，患者停用阿德福韋酯，改為口服恩替卡韋分散片。2012年2月14日復(fù)查血生化：磷

12、0.76 mmol/L，肌酐96umol/L。但疼痛癥仍加重，且全身乏力，行走需扶杖。夜間平躺時(shí)疼痛加劇，疼痛發(fā)作時(shí)引起陣發(fā)性全身抽搐，患者痛苦難忍，大劑量服用鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。遵醫(yī)囑給予補(bǔ)磷、補(bǔ)鈣治療?！　?012年3月19日，復(fù)查血生化：血磷0.71mmol/L，仍偏低，其余正常，但補(bǔ)磷治療后，患者自感體力明顯好轉(zhuǎn)，可以脫離支撐物緩慢步行200-300米距離，體重較用藥期間最低體重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福韋酯

13、5個(gè)月后，患者可正常從事日?；顒?dòng)。,,積極干預(yù)后有改善　　山東大學(xué)第二醫(yī)院感染/肝病科發(fā)現(xiàn)的30名患者中，服用阿德福韋酯的時(shí)間大部分在5年～7年。　　王磊第一次對(duì)低磷性骨軟化癥患者進(jìn)行干預(yù)是在去年10月?！皟赡昵?，我省東營(yíng)市一位藥師首先發(fā)現(xiàn)了零星的阿德福韋酯引起的低磷性骨軟化癥病例，這引起了我的注意?！彼f(shuō)。,,去年10月，一位64歲的慢性乙肝患者拄拐來(lái)到該院就診。經(jīng)檢查，患者是低磷性骨軟化癥，已出現(xiàn)股骨頭壞死、重度骨質(zhì)

14、疏松，肋骨、腰、背部疼痛不適等?！耙酝?，這樣的患者我們會(huì)介紹到骨科去治療，但是效果并不好?！蓖趵谡f(shuō)。這次不同，他讓患者停止服用已服7年的阿德福韋酯，評(píng)估后換用其他抗病毒藥物，并進(jìn)行補(bǔ)磷和活性維生素D。隨訪發(fā)現(xiàn)，效果很明顯，患者的血磷恢復(fù)正常，骨疼痛明顯減輕，指標(biāo)顯示腎臟損害也減輕了，股骨頭壞死的情況也在改善，但骨質(zhì)疏松是否能改善還需要繼續(xù)隨訪觀察。,二、阿德福韋酯導(dǎo)致骨軟化的作用機(jī)理,阿德福韋酯對(duì)近端腎小管有直接的毒性作用，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致

15、腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷血癥。磷對(duì)骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時(shí)腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生。,三、建議,1、阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長(zhǎng)，病程進(jìn)展緩慢，多為長(zhǎng)期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時(shí)間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會(huì)發(fā)展為骨軟化癥，主要表現(xiàn)為

16、骨痛、行動(dòng)困難、骨折等，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解該藥物不良反應(yīng)并及時(shí)識(shí)別，采取停藥或相關(guān)對(duì)癥治療等措施?；颊呤褂冒⒌赂ｍf酯時(shí)，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能和血清磷?！　?、相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改完善藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)內(nèi)容，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和臨床用藥安全的宣傳，確保產(chǎn)品安全性信息及時(shí)傳達(dá)給患者和醫(yī)生，以減少和防止嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。,阿德福韋酯治療引起低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)答,1、阿德福韋酯是用來(lái)治療哪種疾病的？　　阿德福韋酯在臨床上用于治療

17、有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?,2、骨軟化主要有什么癥狀？　　骨軟化是以新近形成的骨基質(zhì)礦化障礙為特點(diǎn)的一種骨骼疾病。其結(jié)果是導(dǎo)致非礦化的骨樣組織堆積、骨質(zhì)軟化，從而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。早期表現(xiàn)為腰酸腿痛、行走障礙、四肢無(wú)力、骨痛、體重減輕等。阿德福韋酯引起的骨軟化常伴有血磷降低。,,3、阿德福韋酯引起

18、的骨軟化有哪些特點(diǎn)？阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長(zhǎng)，病程進(jìn)展緩慢，多為長(zhǎng)期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時(shí)間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會(huì)發(fā)展為骨軟化，主要表現(xiàn)為骨痛、行動(dòng)困難、骨折等。但如果醫(yī)生和患者能了解此不良反應(yīng)并及時(shí)識(shí)別，采取停藥或相關(guān)對(duì)癥治療等措施，患者的預(yù)后良好。,,4、阿德福韋酯引起的骨軟化的發(fā)病機(jī)理是什么？　　阿德福韋酯對(duì)近端腎小管有直接的毒性作用，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功能下

19、降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷酸血癥。磷對(duì)骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時(shí)腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導(dǎo)致骨軟化癥的發(fā)生。,,5、使用阿德福韋酯時(shí)需要注意些什么？　　醫(yī)生應(yīng)告知患者在服用阿德福韋酯時(shí)可能出現(xiàn)的低磷血癥及骨軟化，囑其定期監(jiān)測(cè)腎功能和血清磷。如果出現(xiàn)血磷降低、腰酸腿痛、行走障礙、四肢無(wú)力、骨痛、骨折等癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)