奈韋拉平相關(guān)不良反應(yīng)影響因素的研究.pdf

1、研究背景
　　 奈韋拉平是目前我國臨床應(yīng)用最廣泛的非核苷類抗HIV藥物。但是包括耐藥出現(xiàn)、毒副反應(yīng)的發(fā)生等在某種程度上限制了其應(yīng)用，常見的毒副反應(yīng)包括肝毒性和皮疹，有很多因素可能影響其發(fā)生，包括性別、合并HBV/HCV、基線CD4 T細胞計數(shù)等，關(guān)于血漿藥物濃度與毒副反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系仍不明確。目前尚無在中國人群中進行的大樣本奈韋拉平相關(guān)毒副反應(yīng)影響因素的研究。
　　 研究目的
　　 探討奈韋拉平相關(guān)皮疹、肝毒性發(fā)生

2、的影響因素。
　　 對象與方法
　　 隨機選取HIV/AIDS門診規(guī)律隨診，服用固定HARRT方案，自愿簽署知情同意書的患者共計795人（男533人，女262人），采集治療前EDTA抗凝靜脈血2ml，提取DNA，檢測特定位點SNP；采集服藥第2周、第4周、第12周時EDTA抗凝靜脈血2ml，用高效液相色譜法方法檢測藥物血漿濃度。詳細記錄患者治療前及每次隨診的一般情況及實驗室檢查結(jié)果。
　　 結(jié)果：
　　

3、1.導(dǎo)入期末奈韋拉平濃度與穩(wěn)態(tài)濃度比較
　　 導(dǎo)入期末NVP谷濃度中位數(shù)（4.24ug/ml）已達國際公認的3.0ug/ml治療下限，但顯著低于服藥4周（6.11ug/ml）和12周時的濃度（6.24ug/ml）。
　　 2.奈韋拉平相關(guān)肝毒性發(fā)生的影響因素
　　 1）在相同的低基線CD4 T細胞計數(shù)水平（<250 cells/ul），女性發(fā)生重度肝毒性的風(fēng)險（15.9％）顯著高于男性（8.2％），p=0.024

4、，OR=2.115（1.121，3.989）。
　　 2）HBsAg（+）不會增加肝毒性發(fā)生的風(fēng)險。
　　 3）HCV-Ab（+）的男性發(fā)生肝毒性的比例（52.3％），顯著高于HCV-Ab（-）者（27.7％），p=0.002，OR=2.852（1.506～5.404）。
　　 4）在HCV-Ab（-）患者中，重度肝損組（230 cells/mm3）及輕度肝損組基線CD4 T細胞計數(shù)均值（192cells/mm3

5、）顯著高于對照組（167 cells/mm3），p=0.000。
　　 5）HCV-Ab（-）患者中，高基線CD4 T細胞（≥250 cells/ul）的女性發(fā)生肝毒性的比例（61.0％）顯著高于低基線CD4 T細胞（<250 cells/ul）組（33.7％），p=0.001，OR值3.076（1.546，6.122）；高基線CD4 T細胞男性發(fā)生重度肝損的比例（17.2％）顯著高于低基線CD4 T細胞組（7.5％），p=0.

6、013，OR值2.555（1.235，5.284）。
　　 6）服藥2周時發(fā)生肝損患者的NVP谷濃度中位值（6.13μg/ml）顯著高于對照組（4.07μg/ml），p=0.000。
　　 7）服藥4周以后不同肝功能組之間當(dāng)次NVP谷濃度、峰濃度均無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 8）服藥4周以后發(fā)生重度肝損男性的NVP谷濃度（8.05μg/ml）顯著高于未發(fā)生重度肝損（6.11μg/ml）的患者，P=0.005。NVP血漿

7、谷濃度超過8μg/ml時，發(fā)生重度肝損的幾率是NVP血漿谷濃度低于8μg/ml時的2.8倍。
　　 9）服藥4周時發(fā)生肝損的患者服藥2周時的NVP谷濃度（4.75μg/ml）顯著高于對照組（4.07μg/ml），p=0.006。服藥第2周時血漿谷濃度大于4μg/ml的患者，于4周時發(fā)生重度肝毒性的風(fēng)險（16.0％）顯著高于2周時血漿谷濃度小于4μg/ml的患者（6.1％），p=0.011，2.942（1.358，6.372）。<

8、br>　　 3.奈韋拉平相關(guān)皮疹發(fā)生的影響因素
　　 1）女性發(fā)生皮疹的比例（23.0％）顯著高于男性（15.6％），p=0.023，OR=1.616（1.075，2.429）。
　　 2）合并HBV/HCV感染與皮疹的發(fā)生無顯著相關(guān)性。
　　 3）發(fā)生中度皮疹的患者，基線CD4 T細胞計數(shù)均數(shù)208cells/mm3顯著高于未
　　 發(fā)生皮疹的患者176cells/mm3，p=0.036。男性人群中，

9、高基線CD4 T細胞組中度皮疹發(fā)生比例（10.9％）顯著高于低基線CD4 T細胞計數(shù)組（4.7％），p=0.018，OR=2.477（1.141.5.377）。
　　 4）NVP血藥峰谷濃度與皮疹的發(fā)生無顯著相關(guān)。
　　 4.藥物遺傳學(xué)與奈韋拉平血藥濃度及肝毒性的關(guān)系
　　 1）CYP286-G516T與NVP谷濃度升高顯著相關(guān)，與峰濃度無顯著相關(guān)性。
　　 2）低基線CD4 T細胞計數(shù)女性ABCB134

10、35突變型（CT或TT）組的肝損發(fā)生比例（34.4％）顯著低于野生型（CC）（43.0％），p=0.047，OR=0.6948（0.4882.0.9888）。
　　 結(jié)論：
　　 1.導(dǎo)入期末奈韋拉平谷濃度已達治療下限，奈韋拉平200mg qd的給藥方式在中國人群中具有可行性。
　　 2.與肝毒性發(fā)生顯著相關(guān)的因素有：女性、合并HCV-Ab（+）的男性、HCV-Ab（-）患者中的高基線CD4 T細胞計數(shù)、高NVP

11、血漿谷濃度。
　　 3.與皮疹發(fā)生顯著相關(guān)的因素有：女性、高基線CD4 T細胞計數(shù)。
　　 4.首次發(fā)現(xiàn)，在HCV-Ab（-）男性患者中，基線CD4 T細胞超過250 cells/μl時，重度肝毒性發(fā)生的風(fēng)險增加1.6倍。該人群慎用NVP。
　　 5.導(dǎo)入期末奈韋拉平谷濃度與肝毒性的發(fā)生相關(guān)，且對4周以后是否發(fā)生肝毒性具有預(yù)測作用。男性穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度高于8μg/ml將增加嚴重肝毒性的發(fā)生。
　　 6.CY