阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎優(yōu)化策略的臨床研究.pdf

1、研究背景和目的:
　　 據(jù)估計(jì)目前全世界仍至少有3.5億人為慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者。在亞洲人群慢性感染的發(fā)生率較高，其中中國的慢性感染者約1億。慢性乙型肝炎(CHB)是一種進(jìn)展性疾病，可發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重危害生命健康。慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)是長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。近年來慢性

2、乙型肝炎的抗病毒治療不斷進(jìn)展，從普通干擾素到聚乙二醇化干擾素，以及多種核苷(酸)類似物的相繼問世，治療策略得到不斷改進(jìn)和發(fā)展。然而，慢性乙型肝炎的療效仍然不盡人意，如何更好發(fā)揮現(xiàn)有藥物的作用，提高療效并減少耐藥是目前慢性乙肝臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)之一。
　　 阿德福韋酯是一種核苷酸類似物，與拉米夫定和替比夫定相比耐藥率低，但對(duì)HBV抑制力較弱。據(jù)報(bào)道，阿德福韋酯治療乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性中國慢性乙肝患者5年HBV D

3、NA較基線下降5.5 log10copies/ml，ALT復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰和HBeAg血清轉(zhuǎn)化率分別為79％，50％和29％，15％的患者發(fā)生了阿德福韋酯相關(guān)的耐藥變異。研究還提示療效隨基線ALT水平的升高而提高。這些數(shù)據(jù)提示我們阿德福韋酯的治療需要且可以優(yōu)化。近年來根據(jù)基線特征和治療過程中血清乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)的變化預(yù)測(cè)療效的研究在聚乙二醇干擾素和核苷類似物治療(NAs)中被陸續(xù)報(bào)道。但這些因素對(duì)于阿德福韋酯長(zhǎng)期

4、療效的研究尚未見報(bào)道。
　　 本研究的目的是評(píng)估患者基線特征和治療過程中血清標(biāo)志物如HBeAg、乙肝病毒表面抗原(HBsAg)與HBV DNA的早期變化對(duì)于長(zhǎng)期阿德福韋酯治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)作用，以篩選出阿德福韋酯的最佳治療人群并根據(jù)治療的早期應(yīng)答及時(shí)調(diào)整治療方案以優(yōu)化治療策略。
　　 材料和方法:
　　 病人來源為兩部分，第一部分為48例HBeAg慢性乙肝患者，給予阿德福韋酯(葛蘭素史克提供)治療并隨訪5年。所有患者

5、在4周、12周、24周、52周，1年后每12-16周進(jìn)行隨訪；第二部分為48例HBeAg陰性慢乙肝患者，給予阿德福韋酯(葛蘭素史克提供)治療并隨訪2年，于治療的13、26、52和104周進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)檢測(cè)血清生化指標(biāo)、血清病毒載量(羅氏COBAS Amplicore PCR方法，HBV檢測(cè)下限300copies/ml)和HBV標(biāo)志物(微粒子酶免疫法，美國ABBOTT試劑)。HBeAg陽性患者在基線檢測(cè)TBV基因型，兩組患者在基線和發(fā)生

6、HBV病毒學(xué)突破時(shí)通過基因測(cè)序法進(jìn)行HBV DNA多聚酶基因耐藥分析；HBsAg定量采用稀釋法對(duì)既往隨訪留取的血清進(jìn)行回顧性統(tǒng)一檢測(cè)(Achetact，ABBOTT原裝稀釋液)。通過SAS軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估基線因素及治療早期血清學(xué)及病毒學(xué)變化對(duì)治療后病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg轉(zhuǎn)陰與血清轉(zhuǎn)換率的預(yù)測(cè)作用。
　　 結(jié)果:
　　 1.基線人口學(xué)特征、臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)
　　 所有HBeAg陽性患者均為HBV基因C型

7、。85％為男性，平均年齡31.7歲，ALT216.3±169.7IU/1，基線HBV DNA8.5±0.8 log10copies/ml；HBeAg陰性患者84.1％為男性，平均年齡35.2歲，ALT143.24IU/l，基線HBV DNA6.57log10copies/ml。
　　 2.病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答
　　 HBeAg陽性患者5年末病毒學(xué)應(yīng)答率、HBeAg消失和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率分別為66.

8、0％、59.6％、23.4％和70.2％，4例出現(xiàn)病毒學(xué)突破；HBeAg陰性患者2年病毒學(xué)應(yīng)答率為77.27％，ALT復(fù)常率88.64％。1例于104周出現(xiàn)病毒學(xué)突破。
　　 3.基線參數(shù)與治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 HBeAg陽性患者中，基線ALT≥5×ULN的患者更容易發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg消失和病毒學(xué)應(yīng)答(P均<0.05)，而在HBeAg<800s/co或HBsAg<5000IU/ml的患者HBeAg消失率更

9、高，88.9％基線HBeAg<800 s/co患者HBV DNA消失。基線HBV DNA較低者更趨于發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答；基線HBV DNA<9log10copies/ml且ALT≥3×ULN患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯高于其他患者(40.9％vs.8.7％。p=0.012)。
　　 HBeAg陰性患者中，HBV DNA≤7log10copies/ml的患者104周病毒學(xué)應(yīng)答率高于HBV DNA>7log10copies/ml的患者

10、，而基線ALT與治療應(yīng)答無明顯相關(guān)性，發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答者基線HBsAg較低，但與無應(yīng)答者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 治療早期HBV DNA的動(dòng)態(tài)變化與長(zhǎng)期療效相關(guān)。在HBeAg陽性患者治療4周病毒載量下降≥3 log10copies/ml和52周病毒載量低于檢測(cè)線的患者病毒學(xué)應(yīng)答及HBeAg轉(zhuǎn)陰率高，而12周病毒載量下降≥14 log10copies/ml者HBeAg轉(zhuǎn)陰率較高。24周病毒水平低于4 log10copies/ml的患

11、者病毒學(xué)應(yīng)答及HBeAg血清轉(zhuǎn)陰及轉(zhuǎn)換率均明顯高于病毒載量高于4 log10copies/ml的患者。
　　 HBeAg陰性患者26周病毒載量低于4 log10copies/ml或低于檢測(cè)線、52周HBV DNA低于檢測(cè)線均可預(yù)測(cè)較好的療效。52周HBV DNA低于300copies/ml的患者對(duì)104周病毒學(xué)應(yīng)答的陽性預(yù)測(cè)值最高，而26周HBV DNA低于4log10copies/ml陰性預(yù)測(cè)價(jià)值較大。26周病毒載量低于4 l

12、oglocopies/ml或300copies/ml在陽性與陰性預(yù)測(cè)方面作用相似，而達(dá)到前者條件的病人數(shù)量較多。
　　 治療中血清HBeAg水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐步下降，治療結(jié)束時(shí)28例發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰，其中11例發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換。HBeAg未轉(zhuǎn)陰者HBeAg平均值較基線下降1.22 log10s/co。治療24周HBeAg低于25s/co者其病毒學(xué)應(yīng)答率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高(分別為91.67％vs53.33％，P=0

13、.006；41.67％vs6.7％，P=0.014)。
　　 HBsAg在HBeAg陽性患者治療中的下降幅度主要取決于HBsAg的基線水平，與治療應(yīng)答關(guān)系不明顯；HBeAg陰性慢乙肝治療2年HBsAg未見下降。
　　 結(jié)論:
　　 1.阿德福韋酯可用于HBeAg陽性，基線ALT≥5XULN的患者及ALT≥3×ULN且HBV DNA<109copies/ml的患者，較低的HBeAg(<800s/co)或HBsAg(

14、<5000IU/ml)可以作為參考指標(biāo)；對(duì)HBeAg陰性的患者HBVDNA<107copies/ml是選擇應(yīng)用阿德福韋酯的主要指征。
　　 2.治療24或26周患者的HBV DNA水平<104copies/ml或HBeAg陽性患者治療24周HBeAg低于25s/co則建議繼續(xù)治療，這些患者在5年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)將會(huì)獲得較好的療效。對(duì)HBV DNA≥104copies/ml的患者或HBeAg超過25s/co的HBeAg陽性患者，對(duì)治療