拉米夫定-阿德福韋酯交替治療方案的抗病毒作用研究.pdf

1、研究背景:乙型肝炎病毒(Hepatitis B Vlrus,HBV)慢性感染是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，嚴重危害人民的身體健康。2007年AASLD指南和2005年我國“慢性乙肝防治指南”均強調，慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)治療的首要目標是最大限度地長期持續(xù)抑制HBV復制，從而阻止疾病進展，最終延長患者生存時間并提高生活質量。核苷(酸)類似物是目前臨床上治療CHB的一組重要抗病毒藥物，各種核苷(酸)類似

2、物的不斷問世，使抗HBV治療得到很大的改善，但隨著用藥時間的延長，易發(fā)生時間依賴性耐藥，耐藥是此類藥物面臨的共同問題。耐藥可能影響后續(xù)抗病毒治療的療效，使療效不佳或耐藥率增高，還可能導致病毒耐藥株的傳播，因此，如何降低耐藥已經成為近年來治療CHB的研究熱點。 病毒出現(xiàn)耐藥的順序是：基因型耐藥、病毒學反彈和生化學反彈，以往對耐藥的研究多是關于耐藥后的治療決策。關于避免初治患者產生耐藥的系統(tǒng)研究較少。本研究以初治CHB患者為研究對象

3、，試圖通過在一種核苷(酸)類似物發(fā)生基因型耐藥之前，換用另一種核苷(酸)類似物，避免長期使用一種核苷(酸)類似物產生耐藥。在合適的時間給予合理的藥物，最大可能地發(fā)揮現(xiàn)有較廉價藥物的療效，降低耐藥率，為臨床降低抗HBV治療耐藥提供較具體的治療方案。使患者獲得最佳的費用/效益比，以此提高患者的依從性，增加他們治療的信心，達到較長時間用核苷(酸)類似物抗HBV治療的目標。 本研究分三部分：1)拉米夫定/阿德福韋酯抗HBV交替治療方案研

4、究；2)交替治療方案抗HBV治療效果觀察；3)交替和單一治療耐藥者接受ETV治療前后病毒變異的克隆分析。 第一部分拉米夫定/阿德福韋酯抗HBV交替治療方案研究。 目的；確定拉米夫定(LVD)和阿德福韋酯(ADV)各自交替治療時間及兩者的重疊時間。 方法:本研究分兩個試驗完成：試驗一、交替治療方案中LVD用藥時間的確定35例CHB患者入選，接受LVD治療，100mg/d，療程52周。分別在治療前、第12周、第20周

5、、第24周、第36周和第52周檢測HBV DNA、ALT、HBV M和YMDD變異。試驗二、交替治療方案中ADV重疊LVD用藥時間及單獨用藥時間的確定符合入選條件的患者首先進行YMDD檢測，YMDD陰性CHB患者進入試驗研究，共有40例患者入選。按1:1隨機分為重疊組和非重疊組。重疊組：先用LVD 12周，100 mg/d，再重疊ADV 4周，10mg/d，最后單用ADV治療至52周；非重疊組先用LVD 12周，100mg/d，然后單用

6、ADV10mg/d，治療至52周。在治療前、第12周、第16周、第20周和第52周檢測血清HBV DNA水平、ALT水平和HBVM。 結果:最早出現(xiàn)YMDD變異的時間為20周；在治療52周后，HBV DNA轉陰率為74.3％(26/35)，ALT復常率為71.4％(25/35)，HBeAg轉化率為42.9％(15/35)。治療52周時，兩組患者的ALT復常率、HBV DNA轉陰率和HBeAg血清轉化率之間沒有統(tǒng)計學差異(P>0.

7、05)，但非重疊組在治療16周時有2例出現(xiàn)病毒反彈和轉氨酶升高。 結論:單用LVD 12周后，LVD/ADV重疊4周，然后單用ADV 4周。如此循環(huán)是較為理想的交替治療方案。 第二部分交替治療方案抗HBV治療效果觀察。 目的：觀察拉米夫定(LVD)/阿德福韋酯(ADV)交替用藥的治療效果和對耐藥變異的影響。 方法: 100例YMDD陰性CHB患者入選。按1:1隨機分為觀察組和對照組。觀察組先用LVD 12

8、周，100 mg/d，再重疊ADV 4周，10 mg/d，然后單用ADV 4周，如此循環(huán)至52周；對照組接受LVD，100 mg/d，療程52周。在治療前、第12周、第24周、第36周和第52周時檢測血清HBV DNA水平、ALT、HBV M和耐藥變異。療程結束后進入后續(xù)隨訪。 結果:治療52周后，觀察組的HBV DNA轉陰率、ALT復常率、HBeAg轉化率分別為：90％、86％和45.9％，對照組的分別為80％、72％和42.

9、9％，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但觀察組的耐藥變異率顯著低于對照組(P=0.0455)。觀察組2例患者均為rtM204V單一位點變異；而對照組8例患者均為多位點變異(rtM204V+rtL180M或rtM204I+rtL180M)。 結論:交替治療和單獨LVD長期治療效果相近，但可顯著降低耐藥率。即使發(fā)生耐藥，患者體內的耐藥株為單位點突變。 第三部分交替和單一治療耐藥者接受ETV治療前后病毒變異的克隆分析

10、 目的:追蹤交替和單一治療發(fā)生基因型耐藥后接受ETV治療的患者，進一步觀察他們接受ETV治療的效果和耐藥情況。 方法:交替治療中2例患者和單一治療中8例患者接受ETV治療，每位患者治療到24周時檢測血清HBV DNA水平、ALT水平、HBV M和耐藥變異，同時用克隆分析法了解ETV治療前后患者體內病毒株的構成比。24周結束后進入后續(xù)隨訪。 結果：交替治療中2例患者治療24周時發(fā)生完全應答(HBeAg陽性慢性乙型肝炎患