抗微生物藥物的合理應(yīng)用

1、抗微生物藥物的合理應(yīng)用,感染病診治新動向,病原微生物耐藥性日趨嚴重動態(tài)監(jiān)測細菌耐藥性針對病原藥敏用藥，掌握適應(yīng)證治療耐藥菌新藥的開發(fā)和應(yīng)用社區(qū)獲得感染日益受到重視 發(fā)病率高，CAP美國200－300萬/年 高危人群病死率20－40％藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)新概念的臨床應(yīng)用抗感染新藥評價國際規(guī)范化(GCP),病原微生物,細菌耐藥性日趨嚴重,肺炎鏈球菌 青霉素不敏感株↑PISP，PRSP葡萄球菌 甲氧西林或

2、苯唑西林耐藥株 MRSA，MRSE， VISA VRSA 2002.6首次分離自美國Michigan州居民 糖尿病、足潰瘍、腎衰、血透、導(dǎo)管出口處感染腸球菌 萬古霉素耐藥 VRE腸桿菌科 青、頭孢等β內(nèi)酰胺類耐藥， ESBLs 腸桿菌屬 第三代頭

3、孢菌素類耐藥，AmpC銅綠假單胞菌 亞胺培南等碳青酶烯類耐藥，金屬酶,Causes of Nosocomial Bacteriamia,Gram(+)Bacteria64%,Gram(-)Bacteria27%,Fungi8%,,,,,,,腸桿菌科細菌ESBLs檢出率*,抗感染藥應(yīng)用基本原則,按患者感染病原微生物用藥按患者病理、生理情況用藥按抗感染藥藥理作用特點選藥藥物經(jīng)濟學(xué),青霉素類,青霉素 溶鏈、肺炎鏈、草綠鏈、腸

4、球菌等感染、急性扁桃體炎、肺炎、心內(nèi)膜炎 白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽、厭氧球菌等感染耐酶青霉素 產(chǎn)酶金葡菌 苯唑西林(oxacillin,p12)鄰氯西林(cloxacillin)廣譜青霉素 革蘭陽性菌＋某些G-b 氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林,頭孢菌素類,第四代頭孢菌素,頭孢吡肟cefepime 頭孢匹羅cefpirome對革蘭陰性桿菌具強大抗菌作用，包括對銅綠假單胞菌亦具良好抗菌作用；對第三代

5、頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬細菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根菌、普魯威登菌等可呈現(xiàn)敏感；對革蘭陽性球菌作用強于第三代頭孢菌素。對Bush I組染色體介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶（AmpC)酶穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，對細菌外膜通透性增加。血半衰期約2h，體內(nèi)很少代謝，在正常CSF中達5－10％，主要自腎排出。可用于重癥革蘭陰性桿菌感染，尤其腸桿菌屬等細菌感染，用于青霉素不敏感肺炎鏈球菌感染在累積資料中。,新口服頭孢菌素類,各種頭孢菌素臨床適應(yīng)證

6、,碳青霉烯類,亞胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)，泰能 抗菌譜廣：需氧、厭氧(g-,g+)，抗菌活性高 對ESBLs、AmpC穩(wěn)定，體內(nèi)對腎去氫肽酶不穩(wěn)定，需加cilastatin，有抽搐等嚴重CNS反應(yīng)。銅綠假單胞菌耐藥↑美羅培南(Meropenem) ，美平 抗菌譜 抗菌活性同亞胺培南，體內(nèi)對腎去氫肽酶穩(wěn)定，不需加酶抑制劑，抽搐等CNS反應(yīng)明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染。帕尼

7、培南(Panipenem), 克倍寧(帕尼培南/倍他米隆) 抗菌譜 抗菌活性同亞胺培南，應(yīng)用與Betamipron合劑，抽搐等CNS反應(yīng)明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染治療。厄他培南(ertapenem) 對腸桿菌科細菌、厭氧菌抗菌作用強 對銅綠假單胞菌、不動桿菌作用差 t1/2ke 4.3-4.6h 用于腹腔感染、HAP、CAP(1g qd),β內(nèi)

8、酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑,氨基糖苷類(1),特點：抗菌譜廣、殺菌劑、對G-b、金葡菌有效 蛋白結(jié)合率低、耳腎毒性，用于G-b，葡萄 球菌感染，有指征應(yīng)用，不宜作為門急診一 線藥新霉素 毒性大，只作局部用鏈霉素 抗結(jié)核，心內(nèi)膜炎、布氏桿菌病等的聯(lián)合用藥卡那霉素 耐藥菌增多、毒性大、現(xiàn)應(yīng)用較少，對銅綠假單胞菌無效,氨基糖苷類(2),適用

9、于各種G+c，G+b感染，包括葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌、腸球菌、白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、肺炎支原體、衣原體、軍團菌等感染、厭氧菌(主要厭氧球菌)感染、空腸彎曲菌、幽門螺桿菌感染肝、膽汁、前列腺、痰液中濃度較高 酯化物肝毒性，紅霉素口服胃腸道反應(yīng),大環(huán)內(nèi)酯類,新大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較,新大環(huán)內(nèi)酯類臨床適應(yīng)證,院外獲得的上、下呼吸道感染 由常見病原菌(包括流感桿菌)、其他病原微生物所致者皮膚軟組織感染：葡球、化膿性鏈

10、球菌泌尿生殖系感染：衣原體、脲原體、淋球菌等免疫缺陷者感染：分枝桿菌(鳥、龜?shù)?、鼠弓形體等其他：空腸彎曲菌腸炎，萊姆 病(Lyme dis),林可霉素類,林可霉素(潔霉素) Lincomycin克林霉素(氯潔霉素) Clindamycin耐藥金葡菌、厭氧菌骨、骨髓中藥物濃度可達血濃度0.3-2倍以上用于敏感葡萄球菌感染，與其他抗菌藥聯(lián)合用于厭氧菌感染不良反應(yīng)：腹瀉，氯潔發(fā)生率低于潔霉素 不可靜注、靜滴(林

11、可2g至少250ml，克林600mg至少100ml),四環(huán)素類,四環(huán)素、土霉素、金霉素、去甲金霉素 多西環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素常見病原菌對其耐藥率高、生物利用度低(口服) 不良反應(yīng)多見(骨骼、齒、肝、腎等)適用于 支原體肺炎、衣原體感染、立克次體病、布氏桿菌病、霍亂、回歸熱8歲以下小兒、孕婦、乳婦避免用,氯霉素,傷寒、副傷寒等沙門菌感染、流感嗜血桿菌、厭氧菌適用于敏感菌所致化膿性腦膜炎、腦膿腫等。 不宜用

12、于輕癥感染，不可作為預(yù)防用藥 應(yīng)用中隨訪周圍血象,萬古霉素、去甲萬古霉素,對葡萄球菌(MRSA等)、腸球菌、鏈球菌等 G+c高度抗菌活性，包括耐藥菌MRST1/2 4-8h，主要自腎排出 24h 80-90% 血藥濃度 峰30-40mg/L，谷5-10mg/L用于上述菌所致嚴重肺部感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥等，不良反應(yīng)、腎、耳毒性、皮疹等 萬古 1-2g/日，去甲萬古 0.8-1.6g/日，分2次緩慢靜滴,

13、替考拉寧(teicoplanin),對甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌具良好抗菌作用，包括MRS，部分VRE 抗菌作用與萬古霉素相仿，對溶血性葡萄球菌等CONS作用差于萬古霉素。半衰期長 45~100h，腎功減退者更長 尿排出50％，血、腹透不能清除成人每日200－400mg(3-6mg/kg/日)靜或肌注 臨床有效率85％。 耳腎毒性較輕，局部反應(yīng)少。,磷霉素 Fosfomycin,全化學(xué)合成，結(jié)構(gòu)簡單，

14、分子小廣譜抗菌：金葡、大腸、沙雷、志賀菌抗菌活性高，抑菌率>90%，銅綠假單胞79％，奇異變形77％，其他變形52％體內(nèi)分布廣泛，不良反應(yīng)輕微(胃腸，過敏皮疹)磷霉素鈣鹽：口服吸收較差，用于尿感、腸道感染 磷霉素鈉鹽：可用于中、重癥感染 4-12g/日，嚴重16g/日 磷霉素氨丁三醇(散劑) 5.631g-3g磷霉素 單劑治療單純性下尿感,對耐藥革蘭陽性球菌有效新藥,鏈陽性菌素類 Streptogramins

15、 奎奴普?。_福普汀(Quinupristin-Dalfopristin, synecid)惡唑 烷酮類(Oxazolidinones)：利奈唑烷linezolid酮內(nèi)酯類(Ketolides)：Telithromycin, 對MRSA作用差甘氨酰環(huán)素類(Glycylcyclines)：Tigecycline替加環(huán)素酸性環(huán)脂肽類 Daptomycin 達托霉素,氟喹諾酮類,氟喹諾酮類,沿用品種治療g-b所致下呼吸道、尿路(

16、前列腺)、腹腔、骨關(guān)節(jié)、腸道感染、傷寒等大腸埃希菌對其耐藥者達50％以上，不合理臨床應(yīng)用結(jié)果，獸用(?)不宜用于社區(qū)獲得上、下呼吸道感染(肺鏈、溶鏈) 新品種對肺炎鏈球菌(PSSP、PISP、PRSP)、溶血性鏈球菌、金葡菌(MSSA)活性↑，可用于CAP、中耳炎、竇炎等，仍用于尿路感染等對厭氧菌作用增強對非典型病原、支原體、衣原體、軍團菌作用增強大腸埃希菌交叉耐藥,喹諾酮類藥物應(yīng)用時均需注意,避免用于18歲以下未成年

17、人、孕婦、乳婦(作用機制，動物毒性)避免用于癲癇等CNS疾患者腎功能不全者按減退程度減量用藥，老年人腎功↓ 正常劑量應(yīng)用可致抽搐、精神改變等嚴重不良反應(yīng)4. 注意少數(shù)患者可發(fā)生嚴重不良事件 抽搐、精神異常、肌腱斷裂、QTc↑(尖端扭轉(zhuǎn)室速)、光毒性,治療深部真菌病新藥,兩性霉素B含脂復(fù)合物 與沿用兩性B(去氧膽酸鹽)比，腎毒性↓，某些品種全身反應(yīng)減少 兩性B脂質(zhì)復(fù)合體AmB lipid co

18、mplex,ABLC,Abelcet 兩性B膠質(zhì)分散體AmB colloidal dispersion,ABCD,Amphotec 兩性B脂質(zhì)體Liposome AmB, L-AmB,AmBisome伏立康唑Voriconazole屬新一代三唑類棘白菌素類(echinocandins) 卡泊芬凈(caspoofungin) 用于念珠菌病，其他藥物無效的侵襲性曲霉病，對隱球菌無效。伊曲康唑注射劑 曲霉病治療,

19、聯(lián)合用藥作用,協(xié)同作用 繁殖期殺菌劑＋靜止期殺菌劑 (青、頭孢) (氨基糖苷類)2. 延緩耐藥性產(chǎn)生 利福平＋INH，兩性B＋5FC擴大抗菌譜 需氧革蘭陰性菌＋厭氧菌 混合感染,聯(lián)合用藥適應(yīng)證,病因不明嚴重感染(粒細胞缺乏發(fā)熱等)單一抗菌藥不能控制的嚴重混合感染單一抗菌藥不能有效控制的心內(nèi)膜炎或敗血癥

20、 腸球菌心內(nèi)膜炎－氨芐+慶大 綠膿桿菌敗血癥－哌拉西林+慶大需長期用藥有產(chǎn)生耐藥可能者 INH+利福平，兩性B＋FC,抗菌藥局部應(yīng)用,皮膚、粘膜局部用藥盡量避免 無效、可致過敏，耐藥 治療劑量下大多體腔內(nèi)可達有效藥物濃度局部用藥需具備條件刺激性小，局部組織可耐受不易吸收，避免毒性反應(yīng)發(fā)生殺菌力強，不易出現(xiàn)耐藥菌株,局部用藥,新霉素溶液、軟膏桿菌肽軟膏吡咯類抗真菌藥外用磺胺醋酰鈉(

21、15-30%)甲磺滅膿(10%懸液) 磺胺嘧啶銀鹽(1%冷霜)青霉素類避免局部應(yīng)用,抗感染藥預(yù)防應(yīng)用,預(yù)防1－2種特定的病原感染－有效 預(yù)防所有細菌等入侵－無效，不良后果不良后果 耐藥菌感染發(fā)生率增加 藥物不良反應(yīng)增多 醫(yī)藥費增加,引入PK/PD概念 合理用藥,時間依賴性(time-dependent) β內(nèi)酰胺類 PAE短或無 血及體液濃度低于MIC時，細菌可生長繁殖 體內(nèi)藥物濃度超過M

22、IC時間>40%給藥間期，可達≥85％臨床療效，超過60－70％給藥間期，可達最大殺菌作用濃度依賴性(concentration-dependent) 氨基糖苷類、喹諾酮類 PAE長Cmax/MIC > 8-10 AUC 24/MIC 25－63(肺炎鏈球菌等下呼吸道感染) 嚴重g-b感染 100－125減少耐藥性產(chǎn)生 Cmax/MIC>10,AUC/MIC≥100(g-b)≥30(g+

23、c),T>MIC模式圖,青霉素類、頭孢菌素類等應(yīng)一日多次給藥(t1/2ke長者例外) 哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟等qd給藥影響療效氨基糖苷類、氟喹諾酮類，每日1－2次給藥 重癥感染仍可q8h給藥(氨基糖苷類),1）典型病原感染導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎,病原菌肺炎球菌肺炎流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷白桿菌,女，29歲，發(fā)熱伴咳嗽、咳痰3天。PE(-). SP,2002.03.31,2002.04.03,男

24、，14歲，發(fā)熱3天，呼吸困難1天，神智不清6小時。WBC 2.7 109/L， LYM 0.4。金葡菌,06/5/27,06/5/30,06/5/31,06/6/1,06/6/5,06/5/28,06/5/28,女，40歲，發(fā)熱、咳嗽、咯血1周。既往有風(fēng)心二狹史。WBC11.4 109/L 。肺克,06/5/9,06/5/17,06/5/17,06/5/9,06/5/9,病史癥狀體征胸部影像學(xué)輔助檢查治療反應(yīng)鑒別診斷：非

25、典型CAP、傳染性肺疾病、非感染性肺疾病,診斷---典型病原感染導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎,2）非典型病原感染導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎,病原：肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團桿菌流行病學(xué)：經(jīng)呼吸道傳播，可有小范圍流行癥狀：呼吸--中度發(fā)熱和干咳，重者ALI/ARDS； 肺外--全身、神經(jīng)、消化、腎、心、電解質(zhì)體征：較少實驗室檢查：WBC、血清學(xué)抗體、病原培養(yǎng)、分子生物學(xué)影像學(xué)：多發(fā)階段性病灶、重者發(fā)展為ARDS治

26、療：應(yīng)用細胞內(nèi)抗生素治療有效，如紅霉素、喹喏酮等,經(jīng)典的非典型肺炎影像學(xué)-case 1男，54歲，發(fā)熱、咳嗽1周，呼吸困難1天，多系統(tǒng)功能受損，紅霉素治愈,2002.10.27,2002.10.30,經(jīng)典的非典型肺炎影像學(xué)-case 2男，59歲，發(fā)熱、咳嗽9天，呼吸困難1天，多系統(tǒng)功能受損，紅霉素有效,男性，34歲，發(fā)熱10天，呼吸困難1天。PE：支氣管呼吸音。紅霉素治療,臨床表現(xiàn)：急性感染+呼吸道表現(xiàn)（伴GI/KD/CNS/E

27、T/HP異常）胸部影像學(xué)：肺內(nèi)浸潤病灶病原學(xué)—細菌（呼吸道分泌物、血或胸液）病原學(xué)—抗原（呼吸道分泌物直接涂片熒光抗體檢測）病原學(xué)—抗體（雙份抗體效價）間接免疫熒光法?4x (?1:128)試管凝集法?4x (?1:160)微量凝集法?4x (?1:64)病原學(xué)—抗體（單份血清）間接免疫熒光法?4x (?1:128)試管凝集法?4x (?1:160),診斷--非典型肺炎(嗜肺軍團菌肺炎）,3）吸入性肺炎,病因+誘因：

28、口腔手術(shù)、醉酒、全麻感染好發(fā)部位：與體位相關(guān)，上下葉后段、背段臨床表現(xiàn)：癥狀--常見肺炎相似+咳大量膿臭痰 體征--依部位不同表現(xiàn)不一樣胸部影像學(xué)病原菌,男，55y，發(fā)熱12天，可大量膿臭痰。既往：DM+拔牙PE: 左下肺濕啰音,4）免疫功能低下肺內(nèi)感染,病毒真菌卡氏肺孢子蟲肺炎,男，44歲，腎移植術(shù)后3個月，發(fā)熱4天，呼吸困難1天。CMV,2002.04.22,2002.04.24,2002.04

29、.22,曲菌,67y 男，腎移植術(shù)后3個月出現(xiàn)發(fā)熱和干咳,AIDS合并卡肺孢子蟲感染,女，51y，發(fā)熱/呼吸困難2周,病例一,葉建軍，男，35歲，病案號： D0150676反復(fù)發(fā)熱4天于2006年1月30日入院。于2006年1月26日桑拿浴后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫達38℃，次日出現(xiàn)頭頸痛，就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，給予氨芐西林+雙氯西林抗感染治療，效果欠佳。查血常規(guī)：白細胞9.9?109/L，中心粒細胞77％，尿常規(guī)：蛋白2+，紅

30、細胞3～6個/高倍視野，收入住院。,病例一 入院檢查,體溫 39.5℃，脈搏106次/分，呼吸 20次/分，血壓 120/70mmHg。雙側(cè)扁桃體1°腫大，雙肺呼吸音增粗，未聞及干濕性啰音白細胞9.7?109/L，中性粒細胞百分比77.9％肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）達76U/l，血糖8.4mmol/L心肌酶指標提示明顯升高：肌酸激酶（CK）達1240U/L，肌酸激酶-心肌同功酶（CK-MB）88U/L，LDH達5

31、87U/L 痰培養(yǎng)：草綠色鏈球菌 口咽含漱液及氣管吸取液送省疾病中心檢測，RTPCR法檢測出乙型流感病毒,病例一,發(fā)病后第4日患者胸片顯示以右下肺為主的少量斑片狀陰影，至第5日胸部CT就顯示雙下肺實變，病情明顯進展。至第8日患者肺部病變達高峰，進一步加重，表現(xiàn)為雙中下肺實變，雙側(cè)肋膈角消失。,發(fā)病后第4天 發(fā)病后第8天 發(fā)病后第5天,C1,C2,C3,病例一 診斷,重癥肺炎（B型流感病毒）Ⅰ型呼吸衰竭肺炎旁積液，心

32、包積液多臟器功能損害感染性休克,病例一 治療,使用無創(chuàng)BIPAP呼吸機通氣，吸氧流量10L/l PB700呼吸機無創(chuàng)鼻面罩通氣，PSV+PEEP模式，壓力支持18cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）4cmH2O 拜復(fù)樂0.4 Q12h 丙種球蛋白20g?5天 金剛烷胺0.1 每日2次 清開靈凍干 1.2 ivgtt qd ?10天,病例一,最高體溫：第一天：39.6℃ 第二天: 38.4℃

33、 第三天：37.2℃ 復(fù)查胸部CT：肺部實變基本吸收，只遺留雙側(cè)胸腔積液，抽液檢驗提示肺炎旁積液,3. 非感染性肺部疾病限制性肺疾病原發(fā)性肺疾病肺部腫瘤胸膜疾病……,彌漫性間質(zhì)性肺病,原發(fā)性肺病---肺泡蛋白沉積癥,女，16y，無誘因胸悶1個月。雙肺濕啰音,女，31y, “間斷咳嗽、咳痰2個月，加重伴活動后喘憋9天”于2006年1月28日以“雙肺感染”收入院,COP,嗜酸性粒細胞性肺炎,2006/