preserve和舒張性心衰

1、I-PRESERVE研究和舒張性心衰,I-PRESERVE厄貝沙坦在收縮功能尚存心衰患者中的研究,Co-PIs: Peter Carson and Barry Massie,執(zhí)行委員M. Komajda, R. McKelvie, J. McMurray, M. Zile, C. Staiger, A. Ptaszynska,代表 I-PRESERVE 全體委員和研究者,I-PRESERVE: 背景（一）,長期以來心衰 (HF)

2、 一直與低射血分數(shù)相聯(lián)系，但越來越多的流行病學報告顯示，將近一半的心衰患者具有一定的收縮功能 (射血分數(shù)EF >40%)。與低射血分數(shù)心衰不同，收縮功能尚存的心衰 (HF-PEF) 主要發(fā)生于老年患者，特別是女性患者；高血壓是其主要的潛在病因，冠心病和心肌梗塞次之。 HF-PEF 患者住院率高，且死亡率也在增加。,,I-PRESERVE: 背景（二）,對心血管重塑具有主要影響的腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 被認為與 HF-

3、PEF 發(fā)病機制有關。在以往RAS抑制劑 HF-PEF 的研究中雖然出現(xiàn)了一些令人鼓舞的跡象，但總體都沒有陽性結果。至今仍沒有改善患者預后的循證醫(yī)學證據。,,I-PRESERVE: 研究目的,,確定血管緊張素受體拮抗劑厄貝沙坦的治療是否可以降低 HF-PEF 患者的死亡率和發(fā)病率。更好地了解這一心衰人群的分布特點、疾病自然史以及潛在的發(fā)病機制。,NYHA 分級 III/IV,超聲 (左室肥大, 左心房 擴大),心電圖 (左室

4、肥大, 左束支 傳導阻滯),胸片 (充血),I-PRESERVE: 入選標準,NYHA 分級 II - IV,充血性心衰住院 ?6 months,主要排除標準: SBP >160 mm Hg; 入組前 EF 2.5, 血紅蛋白 <11,,年齡 ? 60歲具有心衰癥狀左室射血分數(shù) LVEF ? 0.45,,,,安慰劑,,劑量增加,持續(xù)治療,入選,單盲2 weeks,2周,4周,8周,6月,10月,14月至研究結束

5、每4個月隨訪一次,75 mg,150 mg,300 mg,直至有 1,440 例主要終點事件發(fā)生為止,N=4,128,I-PRESERVE: 研究設計,,,,,,,,厄貝沙坦,隨機,入選時只能有 1/3 患者可以服用一種ACEI,,隨機、雙盲、安慰劑對照研究,I-PRESERVE: 研究終點,主要終點：各種原因導致的死亡，以及研究所設定的心血管原因住院（心衰、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、中風、室顫或房顫）次要終點：各種原因所致死亡率心血管

6、死亡率心衰死亡率或住院率心血管死亡率、心梗或中風發(fā)生率生活質量 (明尼蘇達)B型鈉尿肽原水平的變化,,I-PRESERVE: 病人分布特點,,,,回顧性隊列研究及流行病學研究,年齡（歲）,75,女性,65-70%,射血分數(shù) EF,60%,高血壓,80-90%,心梗史,<20%,房顫,20-30%,糖尿病,20-30%,,,,I-PRESERVE: 基線特點（一）,,,,,,,I-PRESERVE: 基線特點（二）,,,,

7、,,,,,,,,,,,,厄貝沙坦(N = 2067),安慰劑(N = 2061),,,137 ± 1579 ± 9,136 ± 1579 ± 9,,,,,,,臨床指標,,,,體重指數(shù) (kg/m2),29.6 ± 5.3,29.7 ± 5.3,心功能不全QOL (中位值, IQ range),42 (28 – 58),42 (27 – 58),實驗室指標,血紅蛋白 (g

8、/dL),肌酐 (mg/dL),估計GFR (ml/min/1.73m2),N末端腦鈉素原, pg/ml (中位值, IQ range),14 ± 2,14 ± 2,1.0 ± 0.34,1.0 ± 0.32,72 ± 22,73 ± 23,320 (131 – 946),360 (139 – 987),除有特別標注外，均為平均值 ± 標準差,0.59 ±

9、0.09,0.60 ± 0.09,31,30,射血分數(shù),心電圖 - 左室肥大 (%),收縮壓 (mm Hg)舒張壓 (mm Hg),I-PRESERVE: 基線治療,32,30,降脂藥物,59,58,抗血小板制劑,40,39,鈣離子拮抗劑,59,58,Beta 阻滯劑,14,13,地高辛,26,25,ACEI,15,15,安體舒通,82,84,治療藥物 (%) 利尿劑,,,,,,厄貝沙坦(N = 2067),安慰劑

10、(N = 2061),,38,39,27,28,研究期間服用該藥的比例,72,72,I-PRESERVE: 主要終點死亡率或研究所設定的心血管原因住院率,,,隨機治療時間（月）,主要終點事件累積發(fā)生率 (%),40 -,0 -,10 -,20 -,30 -,0,6,12,18,24,36,42,30,48,60,54,2067,1929,1812,1730,1640,1513,1291,1569,1088,497,816,2061,

11、1921,1808,1715,1618,1466,1246,1539,1051,446,776,No. at Risk,厄貝沙坦,安慰劑,,,,,,,,,,,,HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank p=0.35,,,,,,,,,,,,,安慰劑,厄貝沙坦,聯(lián)合終點各事件發(fā)生情況,* 研究所設定的心血管原因住院,,,,,,I-PRESERVE: 主要終點預先設計的亞組分析,基線各亞組第一次發(fā)生主

12、要終點事件的時間,基線 亞組 所有患者年齡 = 75 性別 女性 男性射血分數(shù) 59 ACEI No Yes Beta阻滯劑 No Yes 糖尿病 No Yes6個月內因心衰住院 No Yes,厄貝沙坦 742/2067 (36%) 86/376 (23%) 331/994 (33%) 325/697 (47

13、%)392/1228 (32%) 350/839 (42%) 433/1054 (41%)309/1011 (31%)529/1529 (35%)213/538 (40%)299/842 (36%)443/1125 (36%)491/1495 (33%)25/570 (44%) 323/1157 (28%) 419/910 (46%),安慰劑 763/2061 (37%) 86/36

14、4 (24%) 322/981 (33%) 355/716 (50%)420/1263 (33%) 343/798 (43%) 423/1027 (41%) 339/1033 (33%)566/1551 (36%) 197/510 (39%) 336/859 (39%) 427/1202 (36%) 494/1496 (33%) 269/564 (48%) 334/1155 (29%)

15、 429/906 (47%),0.0,0.5,1.0,2.0,,,,,,,I-PRESERVE: 次要終點,因心衰死亡或住院,死亡,,I-PRESERVE: 次要終點,心血管原因引起的死亡,心血管原因或心?；蛑酗L引起的死亡,,治療時間（月）,事件累積發(fā)生率 (%),No. at Risk,1504,1277,1726,974,589,2067,2007,1941,1908,1846,0 -,5 -,10 -,15 -,20 -,25

16、 -,30 -,HR (95% CI) = 0.99 (0.86 – 1.13)Log-rank p=0.84,厄貝沙坦,安慰劑,1777,,36,24,0,12,48,60,54,,,,,,,,42,30,6,18,,,,,安慰劑,厄貝沙坦,1461,1239,1695,932,546,2061,2006,1949,1891,1823,1764,,治療時間（月）,事件累積發(fā)生率 (%),No. at Risk,1569,1334,1

17、784,1026,634,2067,2029,1976,1949,1893,0 -,5 -,10 -,15 -,20 -,HR (95% CI) = 1.01 (0.86 – 1.18)Log-rank p=0.92,厄貝沙坦,安慰劑,1833,,36,24,0,12,48,60,54,,,,,,,,42,30,6,18,,,,,安慰劑,厄貝沙坦,1521,1298,1761,980,579,2061,2020,1974,1829,1

18、877,1827,,次要終點,,發(fā)生事件的病人數(shù),,,HR (95% CI),厄貝沙坦 (n=2067),安慰劑 (n=2061),結果,,所有結果無顯著差異,,-13(-149, 100),-2(-125, 119),6個月時N末端腦鈉素原(pg/mL) 的變化*,-8.0(-19.0, 1.0),-7.0(-19.0, 0.0),6個月時心功能不全QOL 的變化*,1.02 (0.94-1.11),1152,1126,所

19、有原因住院,0.95 (0.81-1.10),325,336,因心衰住院,* 中位數(shù), IQ range; 所有結果無顯著差異,HR (95% CI),其他終點,,發(fā)生事件患者,厄貝沙坦 (n=2067),安慰劑 (n=2061),次要終點,,厄貝沙坦 (n=2067),安慰劑 (n=2061),停藥和不良反應,,,,,I-PRESERVE: 小結,I-PRESERVE研究入選的為老年患者，且女性占大多數(shù)，這與流行病學 HF-PEF 患

20、者的分布特點相似。 雖然這些患者得到很好的治療，但仍有較高的死亡率和心血管發(fā)病率。厄貝沙坦并未降低主要終點死亡率和研究設定的心血管原因住院率，也沒有降低預先設定的次要終點發(fā)生率。治療可以良好耐受。,,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄貝沙坦劑量不足以顯示療效研究樣本量不足RAS阻斷劑對這一人群無效,,有些患者可能并未患有心衰,診斷標準借鑒其他疾病沒有特異的診斷檢查NT-proBNP水平 (中位值 339 pg/

21、ml, IQR 133, 964) 說明在大多數(shù)患者中存在心衰心衰住院率高 (44/1000 病人年),,心血管死亡、 中風或心梗,因心衰住院,心梗,中風,心血管死亡,所有原因死亡,每1000病人年的發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,與 I-PRESERVE 和 CHARM-preserved 相比其他高血壓和糖尿病研究的事件發(fā)生率,,*致死或非致死性, **致殘性中風, *

22、**新發(fā)心衰, +死亡、心梗或中風, ++心血管死亡,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄貝沙坦劑量不足以顯示療效研究樣本量不足RAS阻斷劑對這一人群無效,,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄貝沙坦劑量不足以顯示療效研究樣本量不足RAS阻斷劑對這一人群無效,,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄貝沙坦劑量不足以顯示療效研究樣本量不足RAS阻斷劑對這一人群無效,,可能導致差異無顯著性的原因

23、,33% 的患者停用研究藥物25% 的患者入選時服用ACEI但分層分析無差異服用 RAAS 阻斷劑比例高曾服用 ACEI 患者比例 39%安體舒通：基線 15%, 整個研究中 28%Beta阻滯劑：基線 59%, 整個研究中 72%,,研究設計分析,HR=0.93 (0.82-1.16) P=0.24,,Placebo=494Irbesartan=525,,,,,主要終點–治療藥物分析,安慰劑=494厄貝沙坦=525,主

24、要終點結果分析 – 基于治療藥物; 入選時 ACEI / 安體舒通的使用情況,,入選時服用ACEI/安體舒通患者和停用研究藥物患者的主要終點發(fā)生率,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄貝沙坦劑量不足以顯示療效研究樣本量不足RAS阻斷劑對這一人群可能無效,,收縮功能尚存心衰研究的病人特點,* EF <40% 的患者被排除,,收縮功能尚存心衰研究,CHARM,DIG EF>45%,,收縮功能尚存心衰研究,Yea

25、r 1: HR 0.69 (0.47,1.01), p=0.055Year 2: HR 0.92 (0.70,1.21), p=0.545,,1Y: 46 vs 65 events,2Y: 107 vs 100,HR 0.95 (0.86-1.06), p=0.60,I-PRESERVE,PEP-CHF,,發(fā)生死亡及住院患者發(fā)生心衰的時間,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄貝沙坦劑量不足以顯示療效研究樣本量不足RAS

26、阻斷劑對這一人群可能無效,,臨床試驗的累積影響：目前心衰的循證治療效果,,結 論,此研究與該人群其他研究結果相一致，這些研究均未得到有關主要終點的陽性結果這是一個與自然分布一致的病人群EF50% 的患者其病理機制尚不清楚對EF>50%的患者目前還沒有循證醫(yī)學證明的治療方法為了促進這一領域的發(fā)展，需要更好地了解疾病潛在的發(fā)病機制以及有效的治療目標,,2002年中國指南無此內容 《中國收縮性心衰

27、診治建議》 原因：當時對此病基本狀況尚不清楚 2007年《中國慢性心衰診治指南》 包括收縮性心衰和舒張性心衰 舒張性心衰其他名稱 射血分數(shù)正常的心力衰竭（HFNEF) 收縮功能保存的心衰,診斷,1.有典型心衰癥狀和體征 2.LVEF正常（＞45%），左心腔大小正常 3.UCG：左室舒張功能異常的證據 4.UCG無心

28、瓣膜病、排除心包病、 肥厚型或限制型心肌病,HF-PEF的主要病因和誘發(fā)因素,老年人，女性 ▲ 心房顫動 高血壓伴左心室肥厚 ▲ 肺部感染 糖尿病 ▲ 腎功能不全 冠心病心肌缺血 ▲ 貧血 肥胖 限制性和浸潤性心肌病,由于這些患者通常表現(xiàn)為典型的心力衰竭癥狀，因此應當將其歸類到C期。孤立的舒張功能不全少見，通常伴有不同程度

29、的收縮功能不全。,,,,從危險因素到心力衰竭,吸煙高脂血癥糖尿病高血壓,,心梗,左室肥厚,,收縮功能不良,舒張功能不良,心力衰竭(收縮性與舒張性）,,,,,,,左室結構和功能正常,左室重構,無癥狀左室功能不良,癥狀性心力衰竭,年,年/月,Levy et al. JAMA, 275:1557, 1996,心力衰竭患病率,66-103,75-86,70-84,75,?50,>40,>25,55-95,78,–,76,75

30、,–,60,68,65,年齡段,平均年齡,美國 (CHS),芬蘭(Helsinki),英國(Poole),丹麥. (Copen.),西班牙 (Asturias),葡萄牙(EPICA),荷蘭 (Rotter.),瑞典(Vasteras),,,左心室收縮功能降低的比例,HF-PSF的比例,55,51,68,46,71,59,39,71,Petrie M, McMurray J. Lancet. 2001;358:423-434. Hogg

31、 K et al. J Am Coll Card. 2004;43:317-327.,CHF患病率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HF-PEF的死亡率,,Owan TE et al. N Engl J Med. 2006; 355: 251-259; Bhatia RS et al.

32、N Engl J Med. 2006; 355: 260-269.,1 year mortality,心力衰竭患者的再住院率,Hogg K et al. J Am Coll Card. 2004;43:317-327.,心電圖：可發(fā)現(xiàn)心房顫動及其它心律失常； 心肌梗死、缺血征象；左室肥厚征象;PtfV1負值增大。血漿心房肽和腦鈉肽：高于正常血漿水平提示心力衰竭。,胸片 肺瘀血、肺水腫，心臟大小正?；蛐呐K 略擴大。

33、核醫(yī)學檢查、心導管與冠脈造影檢查等,06年AHA/ACC對舒張性心力衰竭患者的治療建議 建 議 分類 證據級別* 醫(yī)師應當根據發(fā)表的指南控制收縮期和舒張期高血壓 I A* 醫(yī)師應當控制心房顫動患者的心室率

34、 I C* 醫(yī)師應當使用利尿劑控制肺充血和周圍性水腫 I C* 冠狀動脈疾病患者有癥狀性或可證實的心肌缺血對心 臟舒張功能有不利影響時，最好行冠狀動脈重建治療 IIa C* 心房顫動患者恢復并維持竇性心律可能有助于改善癥狀 IIb C*

35、 高血壓患者應用β受體阻滯劑、ACEI、ARB或 鈣拮抗劑，可能有助于最大程度緩解癥狀 IIb C* 應用洋地黃來最大程度減輕心力衰竭癥狀的價值尚不清楚 IIb C,,,,HF-PEF治療推薦Heart Failure Society of America Practice Guideline (2006),,■ 低鈉飲食

36、 C ■ 容量過度負荷患者使用噻嗪類或襻利尿劑 C■ 使用AR

37、Bs或ACEIs ARBs :B, ACEI :C■ 合并冠心病或糖尿病患者使用ACEIs或ARBs C■ 使用β阻滯劑 心肌梗死史

38、 A 高血壓 B 需要控制心室率的心房顫動 B■ 使用CCB diltilzem或verapamil用于β阻滯劑

39、不能耐受的心房顫動 C 心絞痛癥狀 A 高血壓 C,,Adams KF, et al. J

40、Card Fail 2006;12:10-38,CHARM-Preserved,目的驗證ARB坎地沙坦能否使左心室收縮功能尚存的慢性心力衰竭 患者受益設計多國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗患者年齡>18歲的癥狀性心力衰竭患者3023例 (NYHA分級 II–IV), 左心室射血分數(shù)>40%隨訪和主要終點主要終點: 心血管死亡或因心力衰竭住院. 平均隨訪36.6月 治療安慰劑或坎地沙坦,

41、劑量逐漸增加到32 mg ,每天一次,Yusuf S et al. Lancet 2003;362:777-781.,CHARM 研究,Number at Risk,Number at Risk,Candesartan,Placebo,Candesartan,Placebo,,單獨使用ARB組,ACEI+ARB組,左室舒張功能不全組,CV death, CHF hosp.333 366 - CV death17017

42、0 - CHF hosp. 241276CV death, HF hosp,365399 MI CV death, HF hosp,388429 MI, stroke CV death, HF hosp,460497 MI, stroke, revasc,,,candesartan better,Hazard ratio,placebo better,,,,,,,,0.8,1.0,1

43、.2,p-value,0.918,0.072,0.118,0.126,0.078,0.123,Covariateadjustedp-value,0.635,0.047,0.051,0.051,0.037,0.13,Candesartan,Placebo,,,0.89,0.99,0.85,0.90,0.88,0.91,CHARM-Preserved Primary and secondary outcomes,Yusuf S et

44、al. Lancet 2003;362:777-781.,PEP-CHF:培哚普利治療老年人心力衰竭,入選標準:年齡≥70歲最近6個月內因心衰住院臨床診斷HF利尿劑治療舒張功能不全的證據隨機:,培哚普利 2mg,安慰劑,,,n=426,n=424,平均隨訪 2.2年 主要研究終點:全因死亡或心力衰竭住院,Cleland JG. Eur Heart J. 2006;27:2338-2345.,HF hospitalizat

45、ion,Cleland, et al. Eur Heart J. 2006; 27:2338-2345.,Death and HF hospitalization,3,70,69,Placebo,3,PEP-CHF: Effect of perindopril in HF-PEF patients,摘 要,HF-PEF患者多見于老年人和女性 HF-PEF與EF降低的心力衰竭比較,較多患者合并高血壓或心房顫動,合并冠心病相對較少