心衰Ⅰ號(hào)配方顆粒劑治療心衰的臨床和實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF簡稱心衰）是由于各種器質(zhì)性或功能性心臟疾病使心室充盈或射血能力受損的一種綜合征。我國心衰住院率占同期心血管病的20％，死亡率卻占40％，提示預(yù)后嚴(yán)重，因此心力衰竭的治療的是臨床重要課題。 傳統(tǒng)的強(qiáng)心、擴(kuò)血管、利尿三聯(lián)用藥在改善患者近期臨床情況的同時(shí)，卻不能降低其死亡，甚至反有可能增加死亡的危險(xiǎn)性。究其原因，可能激活了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）及腎素-

2、血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），未能阻斷甚至還可能加速了心肌重構(gòu)的進(jìn)程。以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）為基石的心衰現(xiàn)代治療方案，通過降低SNS活性，抑制RAAS激活，從而阻斷了心肌重構(gòu)的進(jìn)展，改善了心功能。傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)心衰時(shí)既有心腎陽虛，又有水飲內(nèi)停和血脈瘀阻的病機(jī)特點(diǎn)，擬定了溫陽利水，活血化瘀的心衰治療大法，對(duì)于一些中、重癥心衰的患者，往往確也能取得良好近期療效，但是并沒有證據(jù)表明能擺脫心衰患者的死亡率居高不下的困擾。中醫(yī)理

3、論認(rèn)為，物質(zhì)屬陰，功能屬陽。在心肌重構(gòu)的進(jìn)程中，心肌細(xì)胞的凋亡、減少，就是屬陰的物質(zhì)丟失，而屬于陰虛，日久則陰損及陽，進(jìn)而使陽的功能減退；此外，心肌細(xì)胞的變性、凋亡、肥大和間質(zhì)增生，中醫(yī)則認(rèn)為是痰、瘀、水氣等邪內(nèi)停的結(jié)果。根據(jù)以上理論，結(jié)合長期臨床實(shí)踐，李七一教授研制出具有益氣養(yǎng)陰、活血利水、化痰軟堅(jiān)作用的心衰Ⅰ號(hào)配方顆粒劑（簡稱心衰Ⅰ號(hào)），經(jīng)臨床實(shí)踐證明療效較好，為進(jìn)一步深入認(rèn)識(shí)，進(jìn)行了如下臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證其療效，探究其作用機(jī)

4、理。 研究目的: 一、研究心衰Ⅰ號(hào)對(duì)慢性心力衰竭患者（簡稱心衰患者）臨床癥狀、6分鐘步行試驗(yàn)及血漿腦鈉肽水平的影響。 二、研究心衰Ⅰ號(hào)改善慢性心力衰竭大鼠（簡稱心衰大鼠）的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、以及對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、心房鈉尿肽、內(nèi)皮素等相關(guān)指標(biāo)的影響，并探討其機(jī)制。 研究內(nèi)容與方法 一、臨床研究部分 1、方法: 將51例心衰患者隨機(jī)分為治療組26例與對(duì)照組25例，兩組基礎(chǔ)治

5、療參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)關(guān)于《慢性收縮性心力衰竭治療建議》的標(biāo)準(zhǔn)治療，治療組口服心衰Ⅰ號(hào)，每日1袋，分2次服。對(duì)照組口服心衰Ⅰ號(hào)安慰劑，每日1袋，分2次服。4周為1個(gè)療程，觀察時(shí)間為6個(gè)療程。比較兩組治療后癥狀體征、生活質(zhì)量評(píng)分、腦鈉肽、紐約心功能分級(jí)、6分鐘步行試驗(yàn)的變化和綜合療效。 2、結(jié)果: 兩組治療后在癥狀體征、腦鈉肽、6分鐘步行試驗(yàn)及綜合療效方面有顯著差異。 3、結(jié)論: 心衰Ⅰ號(hào)對(duì)心衰患者具有

6、顯著改善臨床癥狀，提高臨床療效，改善血漿腦鈉肽水平，改善6分鐘步行試驗(yàn)的作用，提示該法對(duì)心衰患者長期療效較好。 一、動(dòng)物試驗(yàn)部分 1、造模及分組方法： 按Fletcher法，對(duì)SD（Sprague Dawley）大鼠行左冠狀動(dòng)脈主干結(jié)扎術(shù)，假手術(shù)組開胸后，不結(jié)扎冠狀動(dòng)脈。室內(nèi)飼養(yǎng)，規(guī)律照明，自由進(jìn)食及飲水，飼養(yǎng)4周。按隨機(jī)數(shù)字表法將造模成功后大鼠隨機(jī)分為4組，每組15只，另設(shè)置正常大鼠15只作為空白對(duì)照組及15只

7、的假手術(shù)組，共計(jì)6組。造模成功后開始實(shí)驗(yàn)。具體分組情況為： 正常對(duì)照組（Con）：正常不造模型大鼠，每日灌蒸餾水3ml連續(xù)4周。 假手術(shù)組（Sha）：每日灌蒸餾水3ml，連續(xù)4周。 模型組（CHF）：確定造模成功后，每日灌蒸餾水3ml，連續(xù)4周。 卡托普利組（Cap）：確定造模成功后，每日灌卡托普利0.016g/Kg，連續(xù)4周。 心衰Ⅰ號(hào)小劑量組（XS1）：確定造模成功后，每日灌中藥顆粒12 g生

8、藥/kg，連續(xù)4周。 心衰Ⅰ號(hào)大劑量組（XS2）：確定造模成功后，每日灌中藥顆粒36 g生藥/kg，連續(xù)4周。 觀察各組動(dòng)物治療過程中外觀、運(yùn)動(dòng)、食欲及水腫、紫紺等癥狀表現(xiàn)。每日稱飼料及水的消耗量。每周稱大鼠的體重。給藥4周后，對(duì)每只大鼠眼眶靜脈取血4ml用于放免測定，后進(jìn)行心功能血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測。隨即將每只大鼠解剖，取完整心臟，生理鹽水沖洗后放入液氮罐，保存待測。 2、實(shí)驗(yàn)方法: 對(duì)實(shí)驗(yàn)心衰大鼠進(jìn)行以下實(shí)

9、驗(yàn)并記錄結(jié)果：血流動(dòng)力學(xué)測定、心肺重量的測定、血漿腎素活性（PRA）測定、血漿血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）測定、血漿醛固酮（ALD）測定、血漿心房鈉尿肽（ANP）測定、血漿內(nèi)皮素（ET）測定、對(duì)抗苯腎上腺素收縮心衰大鼠離體腸系膜上動(dòng)脈血管作用測定及心肌纖維化程度的檢測。 3、研究結(jié)果: （1）心衰Ⅰ號(hào)對(duì)心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響 與模型組比較，心衰Ⅰ號(hào)大劑量組與卡托普利組均能增加心衰大鼠的LVSP、+dp/dtmax（

10、P<0.01），顯著降低LVEDP（P<0.05～0.01），且心衰Ⅰ號(hào)大劑量組與卡托普利組相比無明顯差異（P>0.05）。心衰Ⅰ號(hào)大劑量組與卡托普利組均能使t～dp/dt max下降（P<0.05～0.01），似心衰Ⅰ號(hào)大劑量組作用更強(qiáng)（P<0.05）。心衰Ⅰ號(hào)小劑量組心衰大鼠的LVSP明顯提高（P<0.05），t～dp/dt max顯著下降（P<0.01）。同時(shí)卡托普利組、心衰顆粒大、小劑量組心衰大鼠的SAP均有明顯升高（P<0.0

11、5～0.01），似以心衰Ⅰ號(hào)大劑量組作用最強(qiáng)。 （2）心衰Ⅰ號(hào)對(duì)心衰大鼠心、肺的影響 與模型組比較，心衰Ⅰ號(hào)大劑量組與卡托普利組均能增加心衰大鼠左室重量和LV/BW（P<0.05～0.01），且以心衰Ⅰ號(hào)大劑量組為顯著（P<0.05）。心衰Ⅰ號(hào)小劑量組和卡托普利組均能抑制右室肥厚（P<0.01），且心衰Ⅰ號(hào)小劑量組同時(shí)能降低肺臟指數(shù)（P<0.05）。 （3）心衰Ⅰ號(hào)對(duì)心衰大鼠腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、心房鈉尿

12、肽、內(nèi)皮素的影響 心衰大鼠RAAS被激活，與正常組比較，血漿PRA、AngⅡ、ALD水平顯著提高（P<0.01）。各給藥組治療后，PRA、AngⅡ、ALD水平明顯下降（P<0.01），其中以心衰Ⅰ號(hào)大劑量組下降最為顯著。 心衰大鼠血漿ANP水平降低，用心衰Ⅰ號(hào)與卡托普利治療后，ANP有所回升，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。心衰大鼠血漿ET水平顯著升高（P<0.01），各給藥組治療后，血漿ET水平平均有下降（P<0.05～0.01），其

13、中以心衰Ⅰ號(hào)大劑量組最為明顯。 （4）心衰Ⅰ號(hào)對(duì)抗苯腎上腺素收縮心衰大鼠離體腸系膜上動(dòng)脈血管作用 心衰大鼠腸系膜上動(dòng)脈血管對(duì)苯腎上腺素的反應(yīng)性增強(qiáng)（P<0.05），而心衰Ⅰ號(hào)與卡托普利均具有明顯對(duì)抗苯腎上腺素收縮離心體大鼠腸系膜上動(dòng)脈血管的作用（P<0.01）。 （5）對(duì)心衰大鼠心肌纖維化程度的檢測結(jié)果 心衰Ⅰ號(hào)大小劑量組及卡托普利組心肌間質(zhì)纖維化程度均小于模型組，卡托普利組心肌間質(zhì)纖維化程度小于模型組，