恩替卡韋治療慢性重型乙肝患者細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化及療效分析.pdf

1、[研究背景]
　　 乙型肝炎病毒(bepatitis B virus，HBV)感染是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約有20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的重型肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝細(xì)胞癌。盡管綜合性內(nèi)科治療等方法不斷進(jìn)步，重型肝炎的病死率仍高達(dá)60％～80％。一般認(rèn)為，感染HBV后疾病的轉(zhuǎn)歸取決于HBV與宿主免疫相互作用的結(jié)果，研究表明重型肝炎的發(fā)生可

2、能與HBV DNA的復(fù)制、病毒的變異、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂有關(guān)，其中細(xì)胞因子在整個(gè)發(fā)病過程中起重要的作用，但具體機(jī)制并不清楚，所以有必要研究細(xì)胞因子在重肝發(fā)病過程中的動(dòng)態(tài)變化情況，以期明了疾病不同階段的免疫狀態(tài)。隨著核苷類藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，慢性乙型肝炎及肝硬化患者的治療效果得到明顯的改善，但對(duì)于重型肝炎患者的效果如何，缺乏大型的臨床研究資料。在重型肝炎患者中，絕大多數(shù)為慢性重型乙型肝炎患者，因此，迫切需要研究慢性重型乙型肝炎的細(xì)胞

3、因子的表達(dá)情況，評(píng)估核苷類藥物治療慢性重型乙型肝炎的療效以及治療過程細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化情況，以期減少慢性重型肝炎的病死率。
　　 [研究目的]
　　 研究細(xì)胞因子對(duì)慢性重型乙型肝炎發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后的影響，評(píng)價(jià)恩替卡韋(entecavir，ETV)治療慢性重型乙型肝炎的過程中細(xì)胞因子的變化及其與療效和預(yù)后的關(guān)系，提高重型肝炎患者的生存率。
　　 [材料和方法]
　　 留取112例慢性重型乙型肝炎患者入院時(shí)血

4、清，應(yīng)用熒光PCR法(廣州中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)和Amplico comba PCR技術(shù)(ROCHE)檢測(cè)HBV DNA定量，應(yīng)用ELISA法檢測(cè)外周血IL-4、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ(奧地利Bender Medsystems公司試劑盒)，以30例正常人、30例慢性乙型肝炎患者為對(duì)照，分析不同分期、不同類型重型肝炎患者細(xì)胞因子表達(dá)情況以及與乙型肝炎病毒因素及短期預(yù)后的關(guān)系。同時(shí)，按病例對(duì)照研究

5、的原則，把進(jìn)入研究的112例慢性重型乙型肝炎患者按是否在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上加用恩替卡韋分為恩替卡韋治療組(ETV組)及對(duì)照組，各為55例及57例，觀察兩組患者在入組后12周內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)HBV DNA、肝功能、細(xì)胞因子的變化情況以及患者的存活狀況，并分析影響恩替卡韋治療慢性重型乙型肝炎療效的相關(guān)因素。
　　 [結(jié)果]
　　 慢性重型乙型肝炎患者外周血TNF-α、IFN-γ、Th1/Th2明顯高于慢性乙型肝炎(P＜0.01)，

6、Th1/Th2也高于健康人，但TNF-α明顯降低(P＜0.01)；晚期重型肝炎患者的IL-4水平明顯高于早、中期患者(Z=15.807，P＜0.001)，Th1/Th2比值則降低(Z=10.503，P＜0.001)；慢性肝衰竭和慢加急性肝衰竭患者IL-4、TNF-α、IFN-γ水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HBV DNA復(fù)制水平以及HBeAg的狀態(tài)與IL-4、TNF-α、IFN-γ釋放無關(guān)；HBV DNA復(fù)制水平與患者12周病死率無關(guān)。
　　

7、 恩替卡韋治療慢性重型乙型肝炎組患者第1、2、3、4、6、8、12周的HBV DNA復(fù)制水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.001)、HBV DNA檢測(cè)不出率及HBV DNA下降幅度明顯高于單純內(nèi)科治療組(P＜0.01)；兩組患者入組后第2周膽紅素水平升高至峰值，對(duì)照組從第6周，ETV組從第8周起膽紅素水平低于基線值，入組后血清不同時(shí)點(diǎn)的白蛋白及PTA均較基線值提高，但兩組間無明顯差異。ETV治療組IL-12在第4、8、12周較基線水平升高(

8、P值分別為0.016，0.023，0.009)，IL-18在第4、8、12周時(shí)較基線下降(P值分別為0.032、0.018、0.019)，但I(xiàn)L-4、IL-10、TNF-α及IFN-γ在不同時(shí)點(diǎn)與基線水平無明顯差異，與對(duì)照組比較，ETV組患者第4、8周IL-4，第4、8、12周IL-18水平低于對(duì)照組，但第4周IL-10水平高于對(duì)照組(P＜0.05)；恩替卡韋治療組從第3周起累積病死率明顯低于對(duì)照組，12周累積病死率為43.9％，而對(duì)照

9、組為64.9％(x2=4.558，p=0.033)；入組時(shí)ETV組患者所處的病期、膽紅素水平以及患者的年齡是影響恩替卡韋治療慢性重型乙型肝炎患者生存情況的主要因素，早期、膽紅素水平在513μmol/L內(nèi)的患者生存率分別為75％和70％，生存時(shí)間中位數(shù)都是84天，明顯高于晚期及膽紅素在513μmol/L以上患者，ROX曲線表明ETV組50歲以上的患者病死率明顯升高，與對(duì)照組比較，40歲以下患者病死率分別為37.9％和46.4％(P＞0.0

10、5)，但40歲以上患者病死率明顯低于對(duì)照組(53.8％VS82.8％，x2=2.098，p=0.036)。
　　 [結(jié)論]
　　 1.慢性重型乙型肝炎患者外周血TNF-α、IFN-γ及Th1/Th2比值較慢性乙型肝炎高，隨著病情加重，Th1類的細(xì)胞因子向Th2類漂移。
　　 2.細(xì)胞因子的釋放與病毒復(fù)制水平、HBeAg的狀態(tài)及肝衰竭類型無關(guān)。
　　 3.恩替卡韋治療可影響慢性重型乙型肝炎的細(xì)胞因子水平，并